间歇性偏头痛预防性治疗新药-Erenumab

王相峰，张四喜，宿文昱，宋燕青*

0 引言

偏头痛是一种临床常见的神经血管疾病，多为原发性头痛，具有高发病率、高复发率的特点[1]。其主要表现为单侧或双侧的中、重度搏动性疼痛，部分患者发作前有畏光、流泪、恶心、呕吐等先兆症状，且病程较长、缠绵难愈，给患者的生活、工作、学习带来严重影响，从而显著降低生活质量[2]。全世界约有10亿偏头痛患者，患病率约为14.7%[3]，其发病率男女差别较大，女性约18.2%，男性约6.5%[4]，发病年龄主要集中在25～55岁[5]。调查研究显示，超过90%的偏头痛患者因头痛发作出现失能，半数需要卧床休息[6]，世界卫生组织(WHO)已将其与痴呆、四肢瘫痪、严重精神病等同列为影响人类健康的四大疾病[7]。

偏头痛的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗两个方面[8]。由于偏头痛发病期和缓解期的发病机制不同，其治疗也相应地分为急性发作期治疗和缓解期预防性治疗两个方面。治疗偏头痛急性期发作的药物分为非特异性药物和特异性药物两类，非特异性药物包括非甾体抗炎药、巴比妥类镇静药、阿片类镇痛药[9]；特异性药物包括曲坦类药物、麦角胺类药物[10]。调查研究表明，超过40%的偏头痛患者在用药后没有满足相应的治疗需求，包括身体残疾、疗效不满意、阿片类和巴比妥类药物滥用及依赖[11]。由于偏头痛具有反复发作的特点，且与缺血性心脏病、缺血性脑血管病、出血性脑血管病、痴呆、脑白质病变的发生密切相关[12-14]，所以，预防性治疗可以明显改善偏头痛患者的健康相关生活质量。偏头痛预防性治疗新药 Erenumab 是一种人类单克隆抗体，可以高效选择性阻断CGRP受体。CGRP是由三叉神经节神经元合成并释放出来的，可作为三叉神经节的神经递质和三叉神经核的二级神经元，以促进痛觉传导[15]，是迄今发现的最有效的血管扩张剂之一[16]，相关临床研究表明，CGRP在偏头痛发病中起作用[17-22]。Erenumab通过阻断CGRP受体从而抑制CGRP的活性来发挥作用，能够有效减少偏头痛患者头痛发作次数，从而达到预防治疗的效果。

1 作用机制

CGRP是一种37-氨基酸-长肽，表达于中枢神经系统和周围神经系统。有证据表明，CGRP在偏头痛发病中起作用[23]。首先，在偏头痛患者中检测到CGRP水平升高[20]；其次，静脉注射CGRP会给健康的受试者和偏头痛患者带来持续的头痛[21]；最重要的是，几个小分子的CGRP受体拮抗剂在急性偏头痛和偏头痛预防临床试验中表现出良好的疗效，从而提供了足够的证据来证明通过阻断CGRP信号通路达到减少偏头痛发作次数是一种明智、新的治疗方法[24-29]。然而，尽管小分子CGRP拮抗剂在治疗偏头痛方面的研究较多，但由于其药动学性能差及肝脏毒性，这些药物均未被批准用于偏头痛的治疗[30]。Erenumab 是第1个抗CGRP受体的人类单克隆抗体，又被称为AMG 334，与小分子CGRP受体拮抗剂相同。Erenumab能够完全拮抗CGRP受体的功能，且在模拟体内靶覆盖模型中呈现剂量依赖性，在人体内具有可译性。有研究显示，Erenumab与CGRP受体的结合率是MK-0974的20倍，表明Erenumab对CGRP受体具有高度选择性，从而使药物不良事件发生率降低，达到精准、高效地发挥药物治疗作用的目的[31]。Erenumab是一种完全的人类单克隆抗体，通过靶向CGRP受体，显著抑制CGRP对体内CGRP受体的亲和力，阻断CGRP与体内CGRP受体的结合，从而达到预防偏头痛发作的目的。在功能性分析中，Erenumab对CGRP有明显的拮抗作用，并显示出高度的特异性和良好的药效学活性，通过阻断CGRP信号通路在预防偏头痛的发作中表现出良好的治疗效果[16]。

2 药效学和药动学研究

2.1 动物实验 Shi等[16]通过转基因老鼠技术培育出对抗降钙素基因相关肽类受体的高度选择性人类单克隆抗体，即Erenumab，并进行人类细胞功能性分析。结果表明，2.3 nmol/L Erenumab能够完全抑制由CGRP刺激产生的cAMP；且Erenumab对CGRP受体的亲和力是其他降钙素基因相关肽类受体的5 000倍。在一项以食蟹猴为实验对象的动物实验中，Erenumab对CGRP受体的亲和力与人类细胞功能分析实验结果相近，IC50为5.7 nmol/L。但在其他物种的动物实验中，Erenumab对狗、兔子、老鼠体内CGRP受体的亲和力则明显下降，与食蟹猴相比，下降程度大于5 000倍。因此，选用经辣椒素诱导提升皮肤血流量的模型在食蟹猴体内评价Erenumab的目标覆盖度，结果表明，在给药后2～4 d，能够抑制辣椒素诱导提升皮肤血流量的过程，且呈现出剂量相关性[16]。

2.2 临床试验

2.2.1 Ⅰ期临床试验 一项单剂量和多剂量随机双盲安慰剂对照Ⅰ期临床试验中，试验对象为81名健康受试者和28名偏头痛患者。结果表明，Erenumab的药物效应动力学在给药剂量为1～70 mg时呈非线性关系；Erenumab的给药剂量为 70～210 mg时，与人类免疫球蛋白G2的肝脏清除率一致，且呈线性关系。在单剂量试验中，Erenumab的给药剂量>21 mg时，可以明显抑制经辣椒素诱导的提升皮肤血流量过程且抑制程度大于75。Erenumab的给药剂量为1～70 mg时，AUClast提升2 009倍(0.085 1～171 d · μg/ml)，Cmax提升812倍(0.007 7～6.25 μg/ml)，tmax随剂量的变化在4～11 d内波动。在体重70 kg注射Erenumab 70 mg的受试者中，t1/2约为21 d，给药后30～160 d，仍可在血浆中检测到Erenumab，且Erenumab给药剂量>70 mg时，血浆中检测到Erenumab的给药后天数超过100 d[32]。

2.2.2 Ⅱ期临床试验 一项多中心随机双盲安慰剂对照为期12周的Ⅱ期临床试验中，483例年龄18～60岁、每月头痛天数4～14 d的偏头痛患者，以3∶2∶2∶2的比例随机分为4组，每月皮下注射安慰剂、Erenumab 7 mg、Erenumab 21 mg、Erenumab 70 mg，以后4周患者头痛发作的天数作为药物效应的评价标准。试验结果表明，Erenumab的2个低剂量组与安慰剂组相比，在减少偏头痛发作天数方面没有明显区别；而注射Erenumab 70 mg的试验组与安慰剂组相比，能够显著减少偏头痛患者头痛天数，且在最终的试验数据整理中，Erenumab 70 mg的试验组累计偏头痛发作小时数、累计头痛小时数、累计每周偏头痛发作次数均较少。在317例注射Erenumab的受试者中，33%的患者在血浆中检测到抗药物抗体，其中注射Erenumab 7 mg、21 mg、70 mg的患者分别占13%、12%、8%；9例(3%)患者的血浆中和了这种抗药物抗体，其中注射Erenumab 7 mg、21 mg、70 mg的患者分别占5%、3%、1%[33]。

2.2.3 Ⅲ期临床试验 一项多中心随机双盲安慰剂对照为期6个月Ⅲ期临床试验中，955例年龄18～65岁、患有偏头痛1年以上、头痛发作频繁且严重、未服用过预防头痛药物的受试者随机分为3组，分别为319例、317例、319例，每个月分别注射安慰剂、Erenumab 70 mg、Erenumab 140 mg。试验记录表明，在第4～第6个月，注射安慰剂、Erenumab 70 mg、Erenumab 140 mg的受试组平均头痛天数减少分别为1.8、3.2、3.7 d，试验组受试者平均头痛天数减少一半以上。试验组因偏头痛急性发作而不得不采取紧急治疗措施的次数明显少于对照组，注射安慰剂、Erenumab 70 mg、Erenumab 140 mg的受试组采取紧急治疗措施减少天数分别为0.2、1.1、1.6 d[34]。

3 安全性

动物试验研究表明，Erenumab在食蟹猴体内能够高度选择性阻断CGRP受体，且呈剂量相关性[16]。在Ⅰ期临床试验中，没有受试者因不良反应的发生而中途退出试验，同样没有因严重不良事件造成伤害或死亡，试验结果表明，Erenumab在单剂量试验和1～280 mg的多剂量试验中表现出良好的耐受性和较大的安全范围；当注射剂量≥20 mg时，Erenumab能够有效阻断经辣椒素诱导提升皮肤血流量的过程，从而发挥其阻断CGRP受体的作用[32]。在Ⅱ期临床试验中，没有足够的证据证明不良反应的发生与受试者含有抗药物抗体有关；注射Erenumab 70 mg的受试者中有1人因发生多种不良反应而中途退出试验，如带状疱疹、局部缺血、结膜炎等，无CTCAE评分≥4的不良反应发生，且没有足够的血清生化学检查及相应参数变化表明该受试者的退出与服用Erenumab有相关性[33]。Ⅲ期临床试验结果表明，每月注射Erenumab 70 mg或140 mg与注射安慰剂相比，可以有效减少偏头痛患者每月头痛发作次数，减少程度达50%，且注射Erenumab可以减少因急性头痛而不得不采取紧急医疗措施干预的次数。在为期6个月的Ⅲ期临床试验中，未见药物相关的心血管系统不良事件发生，从不良反应发生的种类及几率上看，Erenumab与安慰剂的安全性相近，未见严重不良事件的发生[34]。其他有关Erenumab的临床实验结果表明，Erenumab可以有效地预防间歇性偏头痛的发生，减少患者单位时间内偏头痛发作的次数，且治疗窗较宽，较少引起不良反应[35-36]，其有效性、安全性、耐受性还需进一步研究验证。

4 小结

Erenumab是CGRP受体阻断剂，通过阻断CGRP受体从而抑制CGRP的活性来发挥作用。与传统的阿片类和巴比妥类药物相比，Erenumab较少引起药物不良反应和药物依赖；与其他小分子的CGRP受体拮抗剂相比，如BI 44370、MK-0974(Telcagepant)、MK-3207、BMS-927711(C28H28F2N6O3)，Erenumab在治疗偏头痛的同时，未见有关肝脏不良事件的发生且药物代谢动力学性能良好。注射用Erenumab表现出更长的药物半衰期和较为持久的药物效应，能够有效降低偏头痛患者头痛发作次数，此外，由注射用Erenumab引起的药物不良反应少，安全性和有效性较好，值得临床推广。