胃癌化疗的现状与研究进展

2019-02-12曲晶磊

实用药物与临床 2019年4期

赵佳，王硕，曲晶磊

曲晶磊，医学博士，教授、主任医师、硕士研究生导师。现任中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员会委员；中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会青年委员；中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青年委员会委员；辽宁省抗癌协会化疗专业委员会委员；辽宁省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员；辽宁省细胞生物学学会肿瘤营养学分会理事；辽宁省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员；辽宁省细胞生物学学会肿瘤细胞与分子生物学分会理事。

擅长恶性肿瘤的化学药物治疗及其综合治疗，主攻疾病为消化道恶性肿瘤。主要研究方向为恶性肿瘤增殖和转移的机制研究；恶性肿瘤的化疗、分子靶向治疗与免疫治疗研究。主持国家自然科学基金两项；以第一作者发表论文20余篇，其中SCI收录论文7篇；作为参与者获省部级奖励6项。

胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，虽然近年来其发病率和死亡率均有下降趋势，但在所有恶性肿瘤中，胃癌的发病率仍居第5位，死亡率居第3位[1]。中国国家癌症中心于2018年2月发布了最新的全国癌症统计数据，胃癌在中国男性和女性的发病构成比中，分列第2位和第4位，死亡构成比中列第3位和第2位。目前，手术仍是治疗早期胃癌的主要手段，而对于进展期胃癌，则需要更多的综合治疗，包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等。本文对胃癌化疗的现状进行综述。

1 胃癌的围手术期治疗

围手术期治疗主要包括：术前新辅助治疗、转化治疗及术后辅助治疗。新辅助治疗是通过放疗化疗等一系列治疗方式，使肿瘤分期降低，从而提高手术根治性，而转化治疗是对于初始不能手术的晚期患者进行治疗，以争取手术机会。

MAGIC和FNCLCC/FFCD 2个大型的随机对照临床试验均证实，围手术期化疗可以提高手术R0切除率，并延长患者的总生存时间。MAGIC研究首次评价了化疗在胃癌围手术期的价值，其化疗方案为表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶(ECF)的联合应用。结果显示，ECF方案在局部进展期胃癌患者治疗中的反应率达49%～56%[2-3]，相比于FAMTX方案，ECF方案可以更好地提高进展期胃癌患者的反应率并延长生存时间[2,4]。MAGIC研究纳入了可切除胃腺癌、胃食管结合部腺癌或低位食管腺癌的患者，受试者随机分配至围手术期化疗联合手术组(250例)或单一手术组(253例)。化疗联合手术组的患者计划接受3个疗程的术前化疗和3个疗程的术后化疗，希望可以通过术前化疗使肿瘤降期、消灭微小转移灶和改善肿瘤相关症状等，从而提高肿瘤根治性切除率。此外，通过术前化疗还可以观察肿瘤对药物的敏感性，从而指导术后用药。MAGIC研究结果显示，化疗联合手术组和单一手术组对比，5年生存率分别是36%和23%，两组的术后并发症发生率未见明显差异[5]。此研究证实了围手术期应用ECF方案化疗提高了肿瘤的根治性切除率，显著延长了患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)。FNCLCC/FFCD研究也证实了胃癌围手术期化疗的价值，其采用顺铂和氟尿嘧啶双药联合化疗。纳入的受试者随机分配至化疗联合手术组(113例)和单一手术组(111例)，结果显示，两组的根治性切除率为84%和73%，5年无病生存率分别为34%和19%，5年生存率分别为38%和24%[6]。以上2项研究中，虽然纳入患者较少，且化疗方案不同，但结果均证实了围手术期化疗的价值，为后续研究做了很好的铺垫。

欧洲癌症研究和治疗协作组开展的一项随机临床研究(EORTC 40954)，对比了胃癌新辅助化疗联合手术与单一手术有效性及安全性，研究纳入了局部晚期的胃或胃-食管结合部局部患者共144例，按1∶1比例被随机分入新辅助化疗组和单一手术组，术前给予2个周期顺铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶(PLF)方案，所有受试者未行术后辅助化疗。结果表明，新辅助化疗组的R0切除率(81.9%)显著高于单纯手术组的R0切除率(66.7%)[7]。经过4.4年的中位随访后，两组的复发风险差异(P=0.20)或生存差异(P=0.47)均无统计学意义，其原因不除外入组病例数量不够或未行术后辅助化疗。上述多项研究均证实了胃癌术前化疗可以提高手术的R0切除率，从而奠定了胃癌术前化疗的地位。

对于局部进展期胃癌患者，即使接受了标准的D2根治性手术，仍有很高的复发风险。多年来，欧美国家的胃癌根治术均以D1淋巴结清扫术为主，术后辅助治疗的研究均是基于D1根治术，近年来，D2根治术作为标准术式在世界范围内被接纳，多项基于D2根治术的术后辅助治疗研究逐步开展。CLASSIC[8]研究共纳入了1 000余例接受D2根治术的Ⅱ～ⅢB期胃癌患者，随机分为术后观察组和辅助化疗组，化疗采用奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX)方案，共8个周期。2012年公布的随访3年初步结果提示，同观察组相比，XELOX方案可显著延长无病生存期(DFS)和OS，达到了研究的主要终点；5年随访结果显示，同单纯手术相比，辅助化疗可将复发风险降低42%，死亡风险降低34%，5年生存率提高9%。亚组分析结果提示，不同分期的患者均能从辅助化疗中获益。CLASSIC研究奠定了XELOX方案作为辅助化疗在局部进展期胃癌D2根治术后的地位。D2根治术后的其他辅助治疗方案也在探索中。ACTS-GC[9]研究显示，术后S1胶囊口服1年也可显著延长DFS和OS，但亚组分析提示对于Ⅲ期患者疗效并不显著。另一项日本的SAMIT[10]研究显示，氟尿嘧啶联合紫杉醇未能进一步延长DFS。ARTIST[11]研究评价了D2根治术后同步放化疗的效果，亚组分析显示，放疗能改善淋巴结阳性部分患者的预后，但ITT人群中并未观察到整体疗效的提高，因此，放疗在D2根治术后辅助治疗的价值仍需进一步研究。

2 胃癌的一线治疗

2.1 一线化疗多种细胞毒性药物，包括铂类化合物、氟嘧啶类、紫杉类、蒽环类和伊立替康对胃癌的治疗均有疗效。联合化疗比单药化疗更能延长患者的总生存期[12]，铂类(顺铂或奥沙利铂)联合氟嘧啶(5-FU，卡培他滨或S-1)是目前全球一线治疗晚期胃癌的标准方案。多年来，顺铂在晚期胃癌的治疗中起着重要作用，为了避免其相关不良反应，如恶心、呕吐、肾毒性、耳毒性等，用其他铂类等替代顺铂的研究相继开展[13]。最终证实，与顺铂相比，奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案有更好的疗效和安全性[14]。表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)联合方案，对比表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶(ECF)联合方案，有更好的生存获益(11.2个月 vs. 9.9个月，P=0.02)。另有两个研究显示，伊立替康联合氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案与铂类联合氟尿嘧啶为基础的化疗方案疗效相当。法国的一项研究也指出，无论是以顺铂为基础还是以伊立替康为基础的一线化疗，在患者生活质量上没有明显差异[15]。到目前为止，尚没有研究对以奥沙利铂为基础和以伊立替康为基础的一线化疗进行直接对比。

REAL-2研究[16]和ML17032研究[17]均显示，口服卡培他滨并不差于静脉注射氟尿嘧啶，安全性上，卡培他滨组受试者手足综合征的发病率显著增加，患者的活动能力、自理能力和生活质量均有所下降。但应用卡培他滨替代静脉注射氟尿嘧啶可以省去插入中心静脉插管的不便和费用，也可以避免相关风险，如感染和血栓形成等。综上所述，口服5-FU衍生物(卡培他滨和S-1)可安全地与晚期胃癌患者的铂类联合，并可替代静脉注射氟尿嘧啶。

目前，胃癌一线治疗的标准方案是基于铂和氟嘧啶类药物的联合化疗，但三药方案是否可以替代双药方案尚存争议。虽有研究报道三药联合化疗的疗效更好，但同时也带来了更大的毒副作用。蒽环类药物在进展期胃癌的应用也是有争议的。一项荟萃分析显示，在顺铂/氟尿嘧啶中添加蒽环类药物可带来生存获益(HR=0.77，95%CI：0.62～0.95)[18]。然而，这项研究因为纳入的研究对象数量较少，且所纳入的随机试验证据级别较低而没有被广泛认可。相比之下，多西他赛联合顺铂和5-FU的Ⅲ期随机对照研究[19]TAX 325证明，多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶(DCF)与顺铂+氟尿嘧啶相比，疗效更佳[20]，DCF组反应率更高(37% vs.25%)，PFS(5.6个月vs.3.7个月)、OS(9.2个月vs.8.6个月)更长，2年生存率提高了1倍以上(18.4% vs.8.8%)。然而，由于毒性的原因，在临床实践中发现DCF方案难以实施，在TAX 325的研究人群中，中位年龄为55岁，DCF引起的血液学毒性和消化道毒性发生率较对照组明显增加。尽管如此，生活质量分析表明，与基线相比，由于无进展生存期的延长，接受DCF化疗的患者的生活质量更好[21]。为了获得更好的耐受性，很多研究者对原有的DCF方案进行了修改。部分研究者改变了3种药物[22-24]的使用方法；另一些研究者用奥沙利铂代替顺铂。改良的DCF为静脉注射5-FU 2 000 mg/m2，持续48 h；多西他赛40 mg/m2d1；顺铂40 mg/m2d3，2周方案。此方案的毒性低于原有的DCF方案，其原因可能包括刺激因子的支持，也可能与疗效的改善相关(中位总生存率18.8个月 vs.12.6个月，P=0.007)。因此，对于转移性胃或食管胃交界腺癌患者，改良DCF可作为首选方案[23]。在两项Ⅱ期三药联合化疗的研究中，奥沙利铂联合多西他赛和叶酸/5-FU(FLOT方案)也显示了良好的疗效，且不良反应可耐受[25-26]。但需要注意的是，在年龄≥65岁的患者中，FLOT方案与不含多西他赛的化疗方案相比，可引起>80%的三级不良事件，生活质量显著下降。

2.2 Her-2阳性进展期胃癌的一线治疗应用曲妥珠单抗治疗胃癌(ToGA)的研究表明，Her2阳性转移性胃和食管胃交界处腺癌患者应用曲妥珠单抗联合顺铂-氟尿嘧啶/卡培他滨化疗的效果优于单纯化疗[27](OS：11.1个月vs.13.8个月，HR=0.74，95%CI：0.60～0.91，P=0.004 6)。同时，第2阶段研究和回顾性病例对照研究的数据表明，曲妥珠单抗可以安全有效地与奥沙利铂-氟尿嘧啶联合使用[28-30]。ToGA研究的结论奠定了应用曲妥珠单抗靶向治疗在Her-2阳性的进展期胃癌患者中的地位。

拉帕替尼(Lapatinib)作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，针对EGFR和Her-2双靶点，多项研究讨论了其在晚期胃癌患者中的疗效与安全性。LOGIC研究[31]中，拉帕替尼联合XELOX方案对比单纯化疗一线治疗HER-2阳性的晚期胃癌患者，结果显示，联合组和单纯化疗组的中位OS分别为12.2个月和10.5个月(P=0.32)，中位PFS分别为6.0个月和5.4个月(P=0.38)，差异均无统计学意义。拉帕替尼虽未能改善全体患者的OS，但在亚裔、年龄小于60岁的亚组中，拉帕替尼组的OS有明显获益。JACOB研究[32]评价了一线应用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在Her-2阳性的转移性胃癌和胃食管结合部癌中的疗效和安全性。研究显示，两组的OS分别是 17.5个月和 14.2个月(HR=0.84，P=0.057)，差异无统计学意义。但试验组的PFS和ORR均有改善趋势，两组PFS分别为8.5、7.0个月(HR=0.73，P=0.000 1)，ORR 为56.7%和48.3%。两组的安全性类似。严重不良事件发生率分别是45%和39%，其中严重腹泻发生率最高，分别为4%和5%。3～5级不良事件发生率为80%和73%，其中最常见为中性粒细胞减少(30% vs.28%)，贫血(15% vs.17%)和腹泻(13% vs.6%)。治疗相关死亡发生率分别为0、2%。两组的生活质量和症状改善没有显著差异。

3 胃癌的二线化疗

在一线化疗进展后的患者中，大约有40%继续接受了二线化疗[33]。三项随机研究表明，二线单药化疗与最佳支持性治疗相比，可使总体中位生存期延长约1.5个月[34-36]。二线化疗使用伊立替康或多西他赛可以在延长生存期的同时显著改善症状。在日本的一项Ⅲ期研究也证实了紫杉醇在二线治疗中的疗效与依立替康相当[37]。

雷莫芦单抗是一种人类IgG1单克隆抗体，其阻滞血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，进而抑制血管生成，还可防止配体和受体介导的内皮细胞信号通路的激活[38]。一项Ⅲ期雷莫卢单抗治疗进展期胃或胃食管结合部腺癌的研究(REGARD)显示，雷莫卢组和安慰剂组总生存期分别为5.2个月和3.8个月(HR=0.776，95%CI：0.603～0.998，P=0.047)[39]。另一个Ⅲ期研究(RAINBOW)对比了雷莫卢单抗+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇二线治疗晚期胃癌或食管胃结合部腺癌的疗效和安全性。结果显示，雷莫卢组患者的总生存期显著延长，中位生存期为9.6个月(95%CI：8.5～10.8)，对照组为7.4个月(95%CI：6.3～8.4)，风险比为0.807(95%CI：0.678～0.962，P=0.017)[40]。在这两项研究中，与安慰剂组相比，雷莫卢组的生活质量更好[39-41]。

目前Her2阳性胃癌患者的二线治疗与Her2阴性疾病的治疗没有区别。目前还没有数据支持一线中应用曲妥珠单抗进展后，二线可继续获益。

另一项TyTAN研究中报道了拉帕替尼联合紫杉醇对比紫杉醇单药二线治疗HER-2阳性的晚期胃癌患者的疗效，结果显示，两组的中位PFS和中位OS比较差异无统计学意义；但在HER-2高表达(ICH 3+)患者中，拉帕替尼联合组的OS比紫杉醇组有显著延长，分别为14.0个月和7.6个月(P=0.017 6)[32]。来自欧洲的GastroLap Ⅱ期研究也未能证实拉帕替尼在Her2阳性转移性胃癌二线治疗中的疗效[42]。

T-DM1作为新型抗体-药物偶联剂，由曲妥珠单抗结合真菌毒素DM1组成，具有双重抗肿瘤功能。Barok等[43]研究发现，T-DM1在HER-2阳性胃癌模型中表现出良好的疗效，但进一步的一项Ⅱ/Ⅲ期研究未能达到其主要终点。研究纳入的Her-2阳性胃癌患者中，与标准的紫杉醇化疗相比，二线使用T-DM1并没有生存获益，紫杉醇组为8.6个月，T-DM1组为7.9个月(HR=1.15，P=0.858 9)。