基于体素的形态测量分析常规MRI阴性智力障碍儿童脑灰质体积的变化

谢荣倩，黄 玮，卢洪艳，宋赣军，刘 衡，张高峰

(遵义医科大学附属医院 影像科 ，贵州 遵义 563099)

智力障碍是指在生长发育期智力功能和适应功能存在明显限制而表现出的一种障碍，具体表现为智力功能显著低于平均智力水平，即IQ值低于平均IQ的两个标准差，同时伴有社会适应能力方面的限制[1]。其智障病因广泛且复杂，凡能影响发育期脑结构及功能的各种遗传及环境因素均可导致智力障碍的发生[2]。根据其IQ值，可分为4级：轻度(50～70)、中度(35～50)、重度(20～35)及极重度(<20)[3]。目前被国内外广泛认可的智力障碍诊断标准包括[2]：①年龄18岁以下；②智能缺陷，智商低于平均值2个标准差；③ 社会适应性缺陷。

儿童智力障碍会加重家庭和社会负担，因此早期诊断和及时治疗是提高智力功能的关键。CT和MR是儿童智力障碍常规影像学检查技术，大部分患儿MR检查存在颅脑器质性病变，但影像诊断中发现小部分智障儿童常规磁共振检查未见病灶，给临床医师和患者带来困惑和治疗难度。近几年基于体素的形态测量学(Voxel based morphometry，VBM)是一种基于体素且全面、客观、无偏倚的影像技术，被广泛运用于大脑结构中，可定量分析大脑结构中的微小变化[4]。有学者用于常规MR阴性癫痫患者发现脑功能区体积异常；本研究采用VBM探讨常规MRI阴性智力障碍患儿脑结构体积变化，为临床诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 搜集2017年8月至2018年11月在本院儿科中心就诊的智力障碍患儿数据资料。纳入标准：(1)符合韦氏儿童智力测评量表(第2版)儿童智力障碍诊断标准，即WISC总智商评分≤70分；(2)常规颅脑MR检查未见异常；(3)年龄5～14岁；(4)依从性佳，能完成所有检查项目。排除标准：(1)MR检查禁忌症或不能配合检查者；(2)常规MR检查发现病灶者；(3)3D-T1WI扫描图像出现伪影而无法进行VBM处理。正常健康对照组纳入标准：(1)体格与智力发育正常， WISC总智商评分>85分；(2)常规MR检查颅脑未见异常；(3)受检者监护人知情同意，能配合完成MR检查。排除标准：(1)常规MR检查发现异常者；(2)MR扫描过程中出现伪影而无法进行VBM处理。

所有被检者均采用WISC量表测评；本研究获遵义医科大学附属医院伦理委员会的批准，并征得患儿监护人同意、签署相关知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 检查设备及检查前准备 采用美国GE 3.0T 超导型MR扫描仪、8通道头部线圈，开始检查前需去除被试者所携带的金属物质，佩戴耳塞减少噪音，固定被试者头部以减少头动，将头颅摆正。嘱被试者闭目、平躺、保持清醒状态。扫描范围为整个头颅。常规MR检查序列T2-FLAIR，阴性判断标准：2位高年资MR诊断医师双盲法读片一致认为未发现病灶。

1.2.2 扫描参数 (1)T2-FLAIR：视野(FOV)：256×256 mm；回波时间(TE)：165 ms；重复时间(TR)：7 826 ms；TI：2 100 ms；层厚：5 mm，层间距：1.5 mm；翻转角(FA)90°。横断位扫描，扫描方位平行于前后联合；(2)3D-T1WI结构像：视野(FOV)：256 mm×256 mm；回波时间(TE)：3.0 ms；重复时间(TR)：7.8 s；TI：450 ms；层厚：1 mm，层间距：0 mm；翻转角(FA)15°。横断位扫描，扫描方位平行于前后联合。

1.2.3 数据处理 首先将原始的DICOM文件转化为NIFTI格式，将每个受试图像的原点在MNI坐标系中手动校正至前联合(Anterior commissure，AC)位置；在Matlab2014a平台上采用统计参数图软件SPM8(http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)将所有受试的3D T1WI图像分割为灰质、白质及脑脊液；导入分割后的灰质图像在DARTEL工具中进行初始化；使用DARTEL算法进行配准，产生18次迭代运算后生成的6个模板和流变形场；利用最精确的第6个模板和流变形场将所有灰质配准到标准MNI空间；将调制后得到的灰质图像采用8 mm高斯核进行平滑。

1.3 统计学分析 应用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析。采用卡方检验和独立样本t检验比较病例组和对照组间性别、受教育程度、年龄和全脑容积间的差异，以P<0.05为差异具有统计学意义。应用DPABI工具箱中的统计分析软件包，以独立样本t检验比较病例组和对照组间各脑区灰质容积的差异，将性别、年龄、全脑总容积和受教育程度作为协变量，以P<0.01(FDR校正)，Cluster size>50作为有统计学意义的灰质容积脑区。将病例组与对照组有灰质容积差异的脑区提取出来，与智商进行Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学资料 病例组与对照组年龄、性别、受教育程度均无统计学差异(P>0.05，见表1)。

表1 病例组与对照组一般资料

IQ：总智商；R：右利手 ；—：无具体值。

2.2 两组儿童各脑区灰质体积比较 与对照组相比，病例组存在局部脑区灰质容积下降，包括双侧海马、中央前回、额上回、右侧颞中回、左侧颞上回、海马旁回(见表2、图1)。病例组无容积增加脑区。偏相关分析显示异常脑区(左侧海马)灰质容积与智商IQ呈正相关(r=0.638，P=0.011)。

表2 VBM显示病例组较对照组脑灰质容积下降脑区

VBM：基于体素的形态测量；Brodman分区：布鲁德曼大脑分区；X、Y、Z为Talairach&Tournoux脑图谱坐标轴。

A：显示双侧中央前回；B：海马及海马旁回；C：额上回；D：相关分析提示IQ与左侧海马灰质容积呈正相关；E：右侧颞上回；F：左侧颞中回灰质容积减少。图1 两组儿童各脑区灰质体积比较

3 讨论

本研究采用VBM方法分析智力障碍儿童与正常健康对照组脑灰质容积的变化，发现双侧海马、中央前回、额上回、右侧颞中回、左侧颞上回、海马旁回等脑区的皮层容积下降。与既往研究一致，通常这种灰质容积的微小变化常规磁共振不能显示。应用偏相关分析显示异常脑区(左侧海马)灰质容积与总智商IQ呈正相关，可推测儿童智力障碍的发生可能与海马灰质容积的下降有关。

儿童大脑的发育是一个复杂连续的过程，首先由神经元的突触数和皮质内髓鞘化的最初增加伴随着成熟而逐渐减少；其次大脑的成熟从枕叶开始，然后移动到颞叶，最后是额叶；出生后2年是人类大脑皮层结构和功能发育最为活跃的时期[5]。2岁以前小儿脑可塑性很大，2岁以后脑结构接近成人，故本课题选取3～14岁患儿为研究对象，以排除儿童早期皮层发育较快对研究结果的影响。颞叶与人类的认知、情绪及精神活动产生密切相关，尤其是海马参与记忆功能[6]； 额叶是大脑重要的执行功能区域，而前额叶皮质的成熟在认知功能中发挥着更为重要的作用[7]。在本研究中额、颞叶部分脑区属于大脑默认模式网络[8](Default modenetwork ，DMN)，包括扣带回、内侧前额叶、内外侧颞叶皮层等，与人类的认知、情感、记忆等认知功能密切相关，当灰质容积存在异常时，可导致到默认网络的异常，从而影响到大脑功能的正常执行。大脑皮层是高级中枢主要功能区，由神经元组成，主导人体各种复杂运动包括思考、记忆、执行等，其生长发育受遗传、饮食、睡眠、代谢及各系统疾病的影响[9]，而智力障碍是大脑皮层结构和功能异常的表现，同时也是脑瘫患儿语言发育障碍的重要原因[10]。目前大脑皮层容积下降的机制尚未清楚，通常有以下几种解释[11]，①脑微血管病变引起的脑皮质低灌注，继发皮质区不全梗死或微梗死，常规MRI或CT表现正常，而皮质缺血常引起胆碱能通路中断，导致皮质萎缩；②神经轴突损伤后可能发生变性，并导致皮质萎缩和认知障碍。海马是人类大脑记忆的重要组成部分，是人类最复杂、最脆弱、对缺氧最敏感的结构之一，因此凡是能引起海马缺血、缺氧的各类疾病均可引起海马的继发性改变，最终导致海马容积缩小[11-12]。研究指出脑灰质容积下降可导致相应的功能障碍[13]；相关性分析中左侧海马表现为灰质容积随智力障碍的加重而减少，提示该脑区与儿童智力障碍认知功能和社会适应能力受损存在直接或间接关系。众所周知，海马在记忆中扮演着重要角色[14]，海马退化引起癫痫和其它疾病，因此有学者把海马缩小作为智力障碍评估的重要风险因素。运用VBM进行灰质容积测量并进行相关分析，可发现智力与和灰质存在广泛相关性，与智力相关的大脑活动在前额叶皮质中存在显著重叠[15]。Narr等指出[16]儿童-青少年智商与灰质容量呈显著正相关，灰质因是大脑功能单位和信息传递的场所而成为全面智商(FSIQ)评分变化的最佳预测因子，尤其是前额叶皮层(Prefrontalcortex，PFC)容积。PFC[17-18]是大脑的中央执行机构，参与认知和情感处理[19]。研究表明额颞叶灰质容积与IQ相关性最为突出，额颞叶较大脑其它区域发育晚，在复杂的认知过程中发挥着重要作用[20]。本研究与既往研究一致，主要表现为额、颞叶局部脑区灰质容积较正常对照组低，且部分异常脑区属于PFC、DMN，因而可出现与智力相关的临床症状，同时也说明大脑皮层容积与相应的特定认知任务(与智力能力相关)间存在相关。Goh等[18]研究发现正常成人FSIQ与右侧额叶灰质容积呈正相关，即成人右侧额叶灰质体积越大，FSIQ越高。Wang等[21]认为DMN部分脑区在静息状态下仍进行着功能活动，因此该区域较其它脑区代谢更为活跃，故在生长发育过程中能影响大脑代谢水平的因素都可能导致脑结构功能受损从而导致患者的智力和社会适应功能缺陷。

综上所述，本研究应用VBM方法可初步发现常规磁共振阴性智障儿童额、颞叶功能区脑皮层容积微小变化，即存在脑灰质结构发育不良，为不明原因的智力障碍儿童提供影像学依据。本次研究中样本量偏少是主要缺陷，但结果与既往研究一致，说明额、颞叶灰质容积的异常可导致智力等认知功能的改变；但还需扩大样本量进一步证实本研究的可靠性。