中医药在心衰易损期的作用机制探讨

孙姗姗 侯平

（1 辽宁中医药大学2016 级研究生 沈阳110032；2 辽宁中医药大学附属医院心内科 沈阳110032）

心力衰竭作为心血管疾病发生发展的严重和终末阶段，是21 世纪最重要的慢性心血管疾病之一，具有较高的发病率和病死率。目前，心力衰竭的治疗手段较为有限，再住院率居高不下，严重影响患者生活质量。同时，心衰住院患者出院后3 个月内病死率和再入院率分别高达15%和30%[1]。这一出院后早期阶段被定义为“易损期”。

心衰患者在经过一段时间的住院系统治疗后临床症状基本缓解，但此时患者心功能尚未完全恢复，71%的患者心率控制不佳（≥70 bpm），65%的患者NYHA 心功能分级仍处于Ⅲ～Ⅳ级[2]。易损期是心衰患者离院后的第一个危险阶段，患者往往因心功能不全再次加重，短期内血流动力学恶化而再次入院。优化心衰患者出院后易损期的管理是改善心衰患者远期预后的关键。

中医虽没有“心衰易损期”这一概念，但“心衰”在中医传统文献中早有记载。张仲景在《金匮要略·水气病脉证并治》中关于“心水”的论述“……身重而少气，不得卧，烦而燥”被认作是中医古籍中最接近西医学心力衰竭症状描述的论述[3]。虽缺乏系统完整的论述，但中医传统文献中与心力衰竭相关的描述散见于“心水、心痹、心咳、心胀”等病证章节中。基于病证结合的临床研究，经过长时间的探索，当代医家对心衰病机的认识趋于一致，认为本病为本虚标实之证，本虚以气虚为主，常兼阳虚、阴虚；标实以血瘀为主，常兼水饮、痰浊，心气亏虚为其发病之本[4]。近年来，现代医学在心衰易损期的防治中虽取得了一定的进展，但尚无特异性干预手段，治疗上仍以改善心功能和提高生活质量为主，而中医药在此阶段治疗中的优势逐渐引起了人们的关注。本文对中医药在心衰易损期治疗中的作用机制综述如下：

1 改善血流动力学

Mecklai 等[5]研究发现，出院时血流动力学水平对易损期的转归具有预测作用。部分患者在易损期仍存在持续性的血流动力学充血，明显升高心衰患者的再入院率和病死率，心功能不全加重时，短期内血流动力学进一步恶化，血流动力学指标最能直接反应心功能状态。杨雪卿等[6]在西药常规治疗基础上加用心衰合剂治疗射血分数保留心衰患者60 例，治疗组患者心输出量（CO）、心脏指数（CI）、每搏输出量（SV）、每搏指数（SI）较对照组明显升高，预射血期（PFP）、收缩时间比率（STR）明显降低，表明心衰合剂能明显提高心脏泵血功能，改善患者心排血量，具有较好的血流动力学效应。吴伦等[7]观察参芪强心方加贝那普利干预实验性腹主动脉缩窄法所致的大鼠心衰模型，结果表明参芪利心方明显改善实验性心衰大鼠的左室收缩压（LVSP）、左室内压最大上升速率（LV+dp/dtmax）、CO、CI、SV 等血流动力学指标，提高心功能，并能抑制血浆心钠素（ANP）、醛固酮（ALD）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的过度分泌。

2 调控神经-体液-内分泌系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活、交感神经系统（SNS）兴奋性增高以及多种内源性神经内分泌因子释放是心衰时机体主要的代偿机制，但长期、过度的激活则促进心肌重塑，进一步加重心肌损伤和心功能恶化。现代药理研究表明，中医药在调节神经-内分泌系统，改善心肌重构方面亦发挥重要作用。申素琴等[8]观察在西药常规治疗基础上加用芪苈强心胶囊治疗心衰患者36 例，与西药常规治疗组相比，4 周后治疗组患者血浆肾素活性（PRA）、ALD、AngⅡ等指标较对照组明显改善，提示芪苈强心胶囊通过神经内分泌抑制作用延缓心室重构，改善心功能。王瑞华等[9]研究发现，黄连阿胶汤可抑制体内去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）及AngⅡ释放，降低SNS 和RAAS 兴奋性，从而抑制心肌损伤，改善心功能。脑钠肽（BNP）及对氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的升高与心衰患者再入院和病死的风险呈正相关，对评估心衰患者易损期的预后有重要意义[10]。翁惠园等[11]用自拟温阳利水通络汤联合常规西药治疗慢性心力衰竭患者116 例，12 周后患者NT-proBNP、白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，提示该方可降低炎性细胞因子过度表达，下调NT-proBNP，从而延缓心肌纤维化，改善心衰症状。治丁铭等[12]探讨针灸疗法（针刺双侧心俞穴、双侧肾俞穴、双侧内关穴）对心衰模型大鼠精氨酸加压素（AVP）浓度及水通道蛋白2（AQP2）表达的影响，结果治疗组与模型组相比AVP 浓度明显降低，AQP2-mRNA 明显下降，提示针灸治疗可下调心衰大鼠AVP 浓度及AQP2 表达而促进肾脏排水增加，改善水潴留状态，减轻心衰症状。

3 优化能量代谢

心肌代谢重构在心衰发展过程中扮演着重要的角色[13]，心肌能量代谢治疗是心衰治疗的新方向。近年来，许多基础与临床循证研究证实中医药可从多途径、多靶点参与调节能量代谢的紊乱状态。李琪琳等[14]实验研究发现，心复康口服液影响心衰模型大鼠蛋白组学变化，通过参与增强心肌糖酵解作用、调节心肌细胞分化增殖、提高心肌抗氧化能力、修复损伤心肌等作用改善心肌线粒体能量代谢。线粒体内氧化磷酸化的过程依赖于稳定的线粒体跨膜电位（MMP）。安超等[15]通过实验证实，黄芪皂苷和黄芪多糖可适度升高心衰模型大鼠心肌MMP，拮抗AngⅡ所致的MMP 下降，从而改善线粒体能量代谢，防治心衰。心肌能量消耗增加时代谢底物由脂肪酸向葡萄糖转变，脂肪酸β 氧化下降，心肌游离脂肪酸升高并抑制糖酵解过程[16]。周凡等[17]的动物研究发现，参附强心合剂可通过激活蛋白激酶（AMPK）-过氧化物酶体增殖活化受体γ 辅助活化因子1α（PGC-1α），通路增加模型大鼠AMPK 表达，降低心肌脂肪酸水平，增加葡萄糖氧化，改善心肌代谢重构。此外，实验研究[18～19]表明，中医针刺疗法具有减轻线粒体损伤，提高心肌ATP 含量，优化能量代谢的作用。

4 保护心肌细胞

研究发现，心肌细胞数量进行性减少是心衰的一个重要的病理特征与促进因素。心肌细胞坏死、凋亡及细胞自噬是引起的心肌细胞数量减少，心肌重构的重要机制[20]。细胞凋亡是机体为适应生存环境而由基因控制的自主有序的死亡，而过度的心肌细胞凋亡则导致心肌收缩功能下降，心功能进行性恶化。Fas/Fas-L 系统是影响细胞凋亡的信号通路之一[21]。丁永芳等[22]通过实验证实瓜蒌薤白汤的正丁醇部位可下调异丙肾上腺素所致乳鼠损伤心肌中Fas/Fas-L 基因的表达，降低异丙肾上腺素诱导的心肌细胞凋亡。CaSR 通过激活Fas/Fas-L 的受体通路促进心肌细胞凋亡。宋婷婷等[23]研究发现，益气强心饮干预慢性心力衰竭大鼠CaSR 蛋白的表达，使大鼠心肌细胞凋亡指数下降，抑制大鼠心肌重构，且临床证实益气强心饮在降低心衰患者BNP 水平，提高生活质量方面疗效显著。自噬是细胞消化受损蛋白与细胞器，实现自我修复的生物学过程，具有阻断心肌细胞凋亡的作用，对于维持心肌的功能具有重要作用。研究发现，在心衰压力负荷增加的心肌细胞中存在过度自噬现象，导致心肌细胞自噬性死亡，促进心肌重塑[24]。Zhang 等[25]研究发现虎杖苷可促进线粒体ATP 合成，调控自噬水平，改善心功能不全。闫翠等[26]研究表明，心衰时大鼠自噬蛋白溶酶体膜蛋白（LAMP），Beclin-1 等自噬相关蛋白的表达上调，养心康片明显下调大鼠LAMP、Beclin-1 及Ⅰ、Ⅲ型胶原酶的表达，下调自噬水平，降低小鼠心肌纤维化程度，延缓心室重构，改善心功能。有研究[27]表明，养心康片可能通过干预Akt/AMPK-mTOR 信号通路调控心肌细胞自噬水平，保护心肌细胞线粒体超微结构。

5 讨论

心力衰竭是中医治疗的优势病种。目前针对易损期的心衰患者，国际国内尚无明确的指南推荐，当前的治疗仍立足于改善患者临床症状，提高活动耐量与生活质量。部分中药制剂已通过基础研究证明其对心衰易损期患者作用机制，但仍需更多大规模、多中心、随机对照评价来证实其在心衰易损期的作用。未来期待从中西医结合的角度继续深入探讨心衰易损期的发病机制，以及致力于此阶段的临床循证研究以制定针对易损期心衰患者的治疗策略，为心衰患者带来更多临床获益。