青斑样血管病的治疗进展

谢 丽，李 利

青斑样血管病是一种慢性、复发性、疼痛性血管堵塞性疾病，以网状青斑、溃疡、星状象牙白色萎缩性瘢痕为特征，好发于小腿和踝部周围。最早于1955 年由Feldaker 等报道[1]，又称为网状青斑伴夏季溃疡、节段性透明性血管炎、青斑样血管炎或白色萎缩，目前公认的命名为青斑样血管病。其发病率为1:10 万[2]。该病发病机制不明，可能与凝血、纤溶功能障碍有关[3]。治疗以扩管、抗凝、促纤溶为主，包括抗凝剂、合成类固醇激素、抗血小板药物、静脉注射免疫球蛋白等，本文将对其治疗方式进行简要的综述。

1 抗凝剂

青斑样血管病其发病机制可能与凝血功能障碍有关，抗凝治疗是青斑样血管病的主要治疗原则。一项系统评价指出，抗凝剂是青斑样血管病第一常用的药物，也是目前报道最多的单药疗法[4]。常用的药物有低分子肝素[5]、华法林[6,7]、利伐沙班[8,9]、阿哌沙班[10,11]等。使用抗凝剂治疗的63 例患者中62 例（98%）取得良好疗效，其中34 例患者（54%）使用利伐沙班[4]。利伐沙班是凝血因子Xa 的抑制剂，在凝血级联过程中，内源性和外源性途径均会激活因子X（Xa），进而导致凝血酶的产生。因此，Xa 因子是抗凝治疗的理想靶点，Xa 因子抑制剂现在被广泛用于治疗和抑制复发性静脉血栓栓塞症[11]。利伐沙班具有安全性高、给药方式为口服、服药期间无需常规监测国际标准化比率（international normalized ratio，INR）等特点，其剂量为20 mg/d，分2 次口服[8]。其他研究表明，新型Xa 因子抑制剂阿哌沙班，长期单用可有效的治疗和预防青斑样血管病的复发，其剂量为10 mg/d[10]。多项报告显示，利伐沙班和阿哌沙班可以迅速的缓解疼痛（1 d ～4 周），促进溃疡愈合（1 ～8 周），提高患者生活质量[9,10,12]。在使用华法林和低分子肝素时，需要将INR 值控制在2 ～3，以免出现出血事件等不良反应。

2 合成类固醇激素

合成类固醇激素是治疗青斑样血管病第二常用的单药疗法[4]。包括达那唑[13]、糖皮质激素，其中达那唑最常用，200 mg/d，用药2 周左右见效[14]，国内报告11 例患者服用达那唑后，有10 例取得了良好的效果[15]。达那唑是一种促性腺激素抑制剂，其机制可能与增强纤溶和抑制凝血有关[13,16]。此外，达那唑可诱导肝脏合成蛋白酶抑制剂（如蛋白质C 和S），并降低脂蛋白a 的水平[16]。研究发现脂蛋白a升高与青斑样血管病的发生有关[17]。目前对于是否应用糖皮质激素仍未统一，原发性的青斑样血管病单用糖皮质激素可能无效，但部分患者并发系统性红斑狼疮[18]、类风湿关节炎[19]，糖皮质激素可以作为单用或联合用药，对于并发结缔组织疾病的患者有较好的疗效，但应注意糖皮质激素的不良反应。

3 抗血小板药物

抗血小板药物包括阿司匹林[20]、双嘧达莫[21]、贝前列腺素钠[19]、己酮可可碱[22]、西洛他唑[23]等。阿司匹林通过抑制环氧合酶，影响血小板的聚集和血栓形成，前列腺素可以舒张血管，抑制血小板的聚集和粘附。西洛他唑是一种磷酸二酯酶3A 抑制剂，可以抑制血小板凝集，具有抗凝作用。Mendiratta 等[23]成功治愈1 例顽固的青斑样血管病。抗血小板药物可以作为单一疗法，也可和其他药物联合使用，需要注意的是有患者在服用己酮可可碱[24]后出现了弥漫性脱发，服用阿司匹林后出现荨麻疹和血管神经性水肿等不良反应。

4 静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIg）

多项研究表明IVIg 对治疗青斑样血管病有较好的疗效[25,26]，不良反应少，剂量为每个周期2 g/kg，通常需要6 个周期。其确切作用机制尚不完全清楚，可能通过抑制抗磷脂抗体、血小板粘附和调节血管内皮功能发挥抗凝作用[26]。但是，IVIg 价格昂贵，患者依从性较差，可能更适合治疗难治性青斑样血管病[4]。

5 纤溶药

青斑样血管病的发病可能与纤溶功能障碍有关，其组织病理有血栓的形成，因此纤溶药对于该病有一定的效果。组织纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）可增加纤溶，促进溃疡愈合[27]，但部分患者存在纤溶酶原激活剂抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）突变，并且存在出血等不良事件，其安全性和有效性需进一步验证[28]。重组rtPA 可避开PAI-1 突变对tPA 的抑制作用，对治疗青斑样血管病有一定的希望[29]。纤溶药常用于抗凝、抗血小板等治疗无效的患者。

6 物理治疗

高压氧治疗可迫使高浓度的氧气溶解在血浆中，抵消组织的缺血[30]。此外，还能促进内皮细胞中纤溶物的释放，促进血管生成，有助于溃疡的愈合[27]。每周5 d，持续2 ～5 周的高压氧治疗可使青斑样血管病的疼痛和溃疡缓解[31]。4 例患者接受补骨脂联合长波紫外线（psoralen and ultraviolet A，PUVA）照射治疗后取得了满意的效果，但其中2 例在停止治疗数月后复发[32]。PUVA 的作用机制还不明确，可能与调节免疫应答有关[33]。PUVA 和高压氧治疗仅在少数病例中报告，还需要长期大量的临床实践验证其有效性和安全性，不作为青斑样血管病的一线治疗。

7 其他治疗

①生物制剂，如利妥昔单抗[34]。②免疫抑制剂，如环孢素[35]。③其他舒张血管的药物，如烟酸[36]、硝苯地平[22]。④对于伴发高同型半胱氨酸的青斑样血管病患者，选择维生素B6、叶酸、维生素B12，可使皮损和疼痛缓解[37]。⑤多西环素，一种2 代四环素类抗生素，具有抗炎活性，在皮肤科被广泛应用于痤疮、玫瑰痤疮等的治疗，2 例青斑样血管病的患者接受多西环素 200 mg/d 治疗后，溃疡和疼痛达到有效缓解[38]。⑥此外，1 例青斑样血管病患者，接受了每月1 次富血小板血浆（platelet-rich plasma, PRP）治疗，同时服用非甾体类抗炎药，3 个月后溃疡和疼痛缓解，其机制可能与PRP 中含有高浓度的血小板，可以通过趋化、细胞增殖、血管生成和组织重塑促进伤口愈合[39]。⑦一般治疗：卧床休息、戒烟[40]、抬高患肢、加压疗法[36]等。

青斑样血管病是一种罕见的皮肤病，临床上少见，且常被误诊为其他血管炎性疾病，病程长，易反复，疼痛明显，给患者的生活质量带来了严重的影响。尽管治疗方法众多，但疗效不理想，缺乏多中心、大样本的临床试验观察，无统一的有效的治疗方案，除了单药疗法，大多数患者往往需要联合治疗。