非酒精性脂肪性肝病与肝移植的研究现状

孙晓叶，沈中阳（天津市第一中心医院移植外科，天津 300192）

随着人们生活水平的不断提高，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在人群中的发病率越来越高，对NAFLD的研究也越来越多。2017年美国非酒精性脂肪性肝病诊断与管理指南对NAFLD定义为影像学和肝组织学证实肝脂肪变，并除外导致肝脂肪变的其他原因，如大量饮酒、长期应用促脂肪形成药物或单基因遗传紊乱等。NAFLD依据肝组织学变化分为非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）及非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）：① NAFL，肝细胞脂肪变＞5%，无肝细胞气球样变。② NASH，肝细胞脂肪变＞5%，伴有炎症及肝细胞损伤（如气球样变），有或无纤维化。已证实的NAFLD相关危险因素包括肥胖、2型糖尿病、高血压病、血脂异常等[1]。最新研究发现危险因素包括睡眠呼吸暂停、结直肠癌、骨质疏松症、银屑病、内分泌疾病和多囊卵巢综合征等[2]。有研究表明肠道菌群在NAFLD发病中起重要作用[3]。

近年，儿童NAFLD患者数量增多。北美儿童非酒精性脂肪性肝病诊疗指南指出：儿童NAFLD是指发生在18岁以前的慢性脂肪肝。儿童NAFLD定义和亚型与成人相同。在大多数儿童中，NAFLD与胰岛素抵抗、腹型肥胖或总体肥胖以及血脂异常（主要是甘油三酯增高、高密度脂蛋白胆固醇下降）相关。但是，部分儿童会出现一种独特的病理类型，主要表现为门静脉周围的肝脏炎症损伤。这种“门静脉为主的NASH”对于未来临床事件的影响尚不明确，而且在成人中罕见[4]。

1 NAFLD流行病学

分析显示，全球普通人群的NAFLD发病率为28.01 / 1 000人年～52.34 / 1 000人年。荟萃分析全球NAFLD流行率约为25.24%，中东地区最高，为 31.79%，南美洲为 30.45%，非洲最低，为 13.48%[5]。

目前，我国正常成年人群中，关于NAFLD的总体发病率的研究不多。国内普通成年人群NAFLD的患病率为6.1%～13.5%。其中，Fan等[6]发现NAFLD在上海2年累计发病率为6.1%。Zhou等[7]在广东多个地区4年的随访研究发现，NAFLD的年平均发病率为9.1%，其中男性为7.3%，女性为9.7%。Xu等[8]在浙江的随访研究中指出，NAFLD的5年累计发病率为8.9%。

2017年北美儿童胃肠病、肝脏和营养学会制订的首个也是目前为止唯一一个儿童NAFLD诊疗指南指出[9]：截止到指南制定时为止，尚没有确切的关于儿童NAFLD的发病率数据，仅有的数据也因为研究方法各不相同，数据差异性较大。美国国家健康营养普查数据显示，约 17% 的儿童存在超重问题，70%～80% 的超重儿童患有 NAFLD[10]。从20世纪80年代后期开始，儿童NAFLD的患病率增加了2.7倍[11]。除此之外，在儿童中混合型肥胖与NAFLD有密切联系。在861例肥胖儿童中，NAFLD患病率为68.2%，而在有代谢综合征的儿童中，NAFLD患病率则高达84.6%[12]。

2 NAFLD现状

NAFLD起病隐匿，进展缓慢，早期症状不明显，常因合并糖尿病、高血压、高脂血症等其他疾病而被忽略。少数患者可出现右上腹不适、肝区隐痛或胀痛等非特异症状。严重的NASH患者可出现黄疸、食欲不振、恶心等症状。体格检查发现多数患者有腹型肥胖。当发展至NASH相关肝硬化时，患者可出现肝硬化相关表现。因此早期诊断需要实验室检查、影像学检查、必要时病理学检查的辅助[13]。

NAFLD的治疗目标是阻止病情进展、改善肝组织炎症、尽可能逆转肝纤维化或肝硬化、改善代谢综合征、最终降低患者病死率。基于现有证据，生活方式干预以期达到减重的目标、改善代谢风险因素是当前NAFLD的最佳治疗策略，如NASH患者只通过改善生活方式即可延缓或阻止病情进展，则无需药物治疗。一旦改善生活方式疗效不佳，可考虑药物治疗，但是，目前欧美指南推荐的针对NASH肝脏病变的治疗药物，需谨慎评估其获益和风险，NASH新药较多，但新药研发的一个重要挑战是缺乏可靠的、非侵入性的替代终点来准确评估病死率[14]。药物治疗效果仍不理想，可考虑减肥手术治疗。NASH 相关肝硬化患者，除防治并发症外，最有效的治疗方案是肝移植[15]。

3 肝移植现状

肝移植已成为治疗终末期肝病的有效手段，国内的临床肝移植起步晚于欧美国家30年左右，但自20世纪90年代起迅速发展，目前中国肝移植注册系统数据显示，国内累计完成肝移植超过3万例。随着肝移植外科技术的成熟、围术期管理水平的不断提高，肝移植术后患者的生存时间不断延长，生存质量不断提高。另外，儿童肝移植已逐渐开展起来，1999—2012年，我国儿童肝移植的年度数量仅占全部肝移植的1%～7%，自2012年后儿童肝移植所占比例已逐渐上升，目前儿童肝移植每年的肝移植例数已占全部肝移植的10%以上[16]。

4 NAFLD导致的需要肝移植的终末期肝病

现有的研究提示，大多数NAFLD是一个良性病变，但在一些患者可导致肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。分析总结不同的研究显示，约20%的NASH患者可进展为肝硬化，其中30%～40%死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和HCC而需要进行肝移植[17]。另外，近来的研究提示，NAFLD是隐原性肝硬化的主要原因。Caldwell等[18]研究了70例隐原性肝硬化患者并评估其肝病的主要危险因素，糖尿病和（或）肥胖出现于74%的隐原性肝硬化患者，明显高于原发性胆汁性肝硬化和丙型肝炎病毒所致肝硬化。

2016年欧洲NAFLD诊疗指南指出对于已经发展至终末期肝病的NASH患者可以考虑肝移植手术，其总体生存率与其他病因肝移植相似，建议并发肝功能衰竭和／或HCC的NASH患者进行肝脏移植手术[19]。NASH所致晚期肝硬化是目前美国肝移植的第二大常见指征。

尽管对NASH相关终末期肝病患者而言，肝移植效果良好，但是此类患者移植存在一定风险，这些患者仍面临诸多移植前和移植后的挑战，如NAFLD在移植肝脏中还会复发，并且会很快从单纯脂肪变性进展为脂肪性肝炎[20]。再如，在一些隐原性肝硬化患者，肝移植后NAFLD会再次发生[18]。因此，必须重视NASH相关终末期肝病肝移植患者术前和围术期及术后管理 （包括减肥手术、免疫抑制、营养、心理和药物治疗等）。对于各方面指标都符合减肥手术条件的肝硬化患者，其前肠减肥手术的类型、安全性和疗效尚待明确，目前尚不适宜推荐前肠减肥手术作为针对NASH患者肝病治疗的标准方法[21]。

5 NAFLD供肝肝移植

随着等待肝脏移植的患者不断增多，供肝短缺问题越来越突出。另外如上所述，脂肪肝在人群中的发病率越来越高，所以供肝脂肪变的比例也在不断升高。据美国和英国肝移植外科医生估计[22]，大约有一半的肝脏脂肪变程度在20%～40%，14%～19%供肝显示有40%～60%的肝脂肪变。在供肝短缺的情况下，脂肪性供肝的应用就受到了重视，对脂肪肝作为供肝肝移植的研究很多，主要涉及脂肪性供肝的安全性和术前评估。

5.1 脂肪性供肝的安全性：脂肪性供肝与正常供肝相比，有两个主要特征，其一是对缺血时间（热缺血时间、冷缺血时间）及缺血/再灌注损伤更加敏感，耐受程度更低。研究表明缺血/再灌注损伤后，正常肝脏表现为肝细胞凋亡，而脂肪肝则以肝细胞坏死为主，这与脂肪变性常伴有ATP生成减少有关[23]。另一重要特征是脂肪肝肝细胞再生能力较正常肝细胞差，在脂肪肝部分切除模型中，其再生率较正常肝脏下降60%[24]。因此，脂肪性供肝移植后，受者容易产生移植肝失功或早期移植肝功能不全。

5.1.1 肝脏脂肪变程度对供肝质量的影响：目前肝脏脂肪变程度对供肝质量影响的研究较多，结果也并不统一。但是大多数专家认为，轻度脂肪性供肝对受者肝移植术后恢复没有影响。Kwon等[25]对245例轻度供肝脂肪变的肝移植受者进行分析，发现脂肪肝对手术时间、术中失血量、术后血清胆红素水平、丙氨酸转氨酶水平以及并发症发生率（包括再次手术、胆道狭窄、切口感染、肠梗阻、胆瘘）等指标的影响均无显著性差异。对于中度脂肪性供肝对受者肝移植术后恢复的影响存在争议。Strasberg等[26]的研究发现，中度脂肪变性的供肝与术后移植肝功能不全有关。但是，Nikeghbalian等[27]对接受正常供肝、轻度脂肪性供肝和中度脂肪性供肝的患者肝移植术后3个月存活率、住院天数、重症加强治疗病房（intensive care unit，ICU）住院时间、Child评分、移植前后肝酶的变化进行比较，结果表明均没有显著的统计学差异。因此，对于中度脂肪性供肝的应用，应结合具体情况进行详尽的评估。多数研究认为，重度脂肪性供肝则一般条件下不建议应用。Halon等[28]研究发现，脂肪变性大于60%的重度脂肪性供肝，其术后发生原发性肝脏无功能的比例高达80%。

5.1.2 肝脏脂肪变类型对供肝质量的影响：有大量的证据显示，接受小泡性脂肪变供体肝移植受者预后优于接受大泡性脂肪变供肝肝移植受者，前者发生移植物原发性无功能的危险性相对较低[27]。

5.2 脂肪性供肝的评估：移植前对供体肝脏的评估是十分重要的，理想的目标是不仅对供体既往的健康情况有所了解，而且，能够在移植前了解其肝脏功能，尤其是脂肪浸润的情况。但遗憾的是，移植前对供体肝脏脂肪变性的评估开展的远未能达到理想标准。主要原因是：① 一些由于意外身亡的供体缺乏腹部超声、CT及MRI的检查。② CT及MRI对轻度变性脂肪肝的诊断不够敏感。③ 供肝活组织检查广泛开展受到限制。因此应积极倡导对供肝进行活组织检查，更建议对拟进行活体肝移植的供体肝进行肝脏活检。

6 肝移植术后NAFLD

有研究发现，肝移植术后3年NAFLD 的发生率高达27.1%[29]，甚至有研究报道显示，肝移植术后约30 d即出现移植肝脂肪变[30]。可能的相关因素包括遗传因素、术前原发病复发、术后血管并发症及肥胖等并发症、免疫抑制剂的应用等[31]。

6.1 肝移植术后NAFLD分类：肝移植术后NAFLD分为NAFLD 复发与新发NAFLD，两者组织学特征区分不明显，只能通过原发病分析及对NAFLD临床特性分析加以区分。现有数据表明，NAFLD复发较原发性NAFLD发生率更高、出现更早、进展更快、程度更严重且不易逆转[32-33]。

6.2 肝移植术后NAFLD诊断：肝移植术后因为受其他因素例如移植肝保存损伤、植入前存在纤维化、急性细胞排斥或其他炎症过程等的影响，NAFLD的诊断与普通NAFLD诊断略有差异[34]。

6.2.1 有创性检查：肝穿刺病理学检查仍然是肝移植术后NAFLD诊断的金标准[35]，当存在无法确定病因的脂肪性肝炎，或者同时合并不明原因肝病时，需要行肝穿刺检查明确病因[36]。

6.2.2 无创性检查：应用组织学作为金标准，肝脏超声对中度以上脂肪变性的检查，灵敏度为60%～65%，特异性为73%～77%，CT 的灵敏度为74%，特异性为70%，两者表现均逊色于MRI，MRI的灵敏度为90%，特异性为91%[37]。瞬态弹性成像、磁共振弹性成像、连续衰减参数和磁共振质子密度脂肪分数检查的可靠性尚需进一步验证[38-41]。因为肝移植术后影响肝脏硬度及纤维化的因素较多，因此，血清纤维化评分，如天冬氨酸氨基转移酶、血小板比值指数、纤维化评分用来评估肝移植术后NAFLD并不可靠[34，42]。

6.3 肝移植术后NAFLD免疫抑制剂应用相关风险：肝移植术后免疫抑制剂的应用可影响肝移植受者的代谢特征，因此要密切监测其应用，尤其是NASH相关肝硬化肝移植患者。皮质类固醇增加糖尿病、高血压和血脂异常风险[43]；钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）可导致糖尿病、高血压、血脂异常和体重增加[44]；西罗莫司除了与血脂异常有关以外，还和胰岛素信号通路的改变有关[45]，如果与 CNI联合应用，这种风险会更高[46]。最近研究表明，肝移植术后依维莫司与他克莫司治疗相比，前者与体重减轻有关，但尚无与脂肪变性相关的资料[47]。酶酚酸酯类药物的使用，不会促进移植术后NASH 患者肝纤维化的进展[48]。

6.4 肝移植术后NAFLD治疗：肝移植术后NAFLD治疗与普通NAFLD治疗的区别主要在于免疫抑制剂的应用。鉴于上述依据，Germani等[32]指出对于NAFLD相关终末期肝病患者，推荐应用短期、低剂量激素以及CNI最小化应用，以降低NAFLD复发及新发NAFLD风险。而对于肝移植术后已经发生NAFLD的受者，不管是NAFLD复发还是新发，都应该调整免疫抑制剂方案以优化对代谢综合征的治疗。另外，英国指南推荐伴有病理性肥胖的NASH相关肝硬化患者在肝移植术后可以考虑行减肥手术，以减少患者心血管相关病死率[49]。