肠道微生态与银屑病的中医研究

刘 欣 张广中 姜春燕* 肖士菊 谭 勇 曲剑华 陈妍霏

( 1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.首都医科大学附属北京中医医院皮肤科，北京 100010；3.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700)

银屑病是一种由遗传易感因素引发的免疫介导的具有慢性复发性特点的全身性炎性皮肤病，病程长，易复发，给患者身心造成巨大伤害[1]。中医治疗银屑病历史悠久、疗效确切，且不良反应小，复发率低[2]。由于中医治疗银屑病的现代机制尚不清楚、疗效评价方法尚不完善，中医的疗效和优势难以得到广泛认可[3]。目前从肠道微生态探索人类健康和疾病的关系日益成为医学研究的重点和热点。肠道菌群紊乱引发的局部以及系统性的慢性炎性反应与胰岛素抵抗、肥胖、自身免疫性关节炎、慢性疲劳综合征等慢性病的发展关系密切；“肠-皮肤”轴学说为肠道微生态与皮肤疾病相关性研究提供了依据；肠道菌群紊乱在银屑病的发生、发展中发挥重要作用[4-6]，中医的整体观和恒动观与肠道微生态的整体性、动态性特征相契合。基于肠道微生态开展研究是探索银屑病中医诊治机制的有效途径。本文述评肠道微生态与银屑病的相关性，挖掘调整肠道菌群在中医药防治银屑病中的应用，冀希开辟银屑病中医研究的新思路。

1 银屑病的肠道微生态特征及机制

1.1 肠道微生态与银屑病炎性反应及免疫

由肠道微生物组产生的代谢物具有免疫修饰潜力，能够通过影响幼稚T细胞向Treg调节或Th17谱系的分化来改变免疫耐受和炎性反应之间的平衡，而此类的免疫炎性反应变化也与银屑病的病理机制相同[7]。研究[8]显示，银屑病患者肠道菌群多样性减少。拟杆菌门的副拟杆菌属、厚壁菌门的普拉梭菌属等在银屑病患者肠道中显著降低[9]；普拉梭菌属是大肠中最常见的微生物之一，它是丁酸盐的重要来源，可以为结肠细胞提供能量，减少氧化应激，并通过触发调节性T细胞赋予短链脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)抗炎作用[10-11]。SCFA对Treg细胞发挥调控 Th1/Th2、Th17/Treg 等若干免疫平衡的功能起到不可替代的促进作用，SCFA 缺乏或缺陷与物理屏障、细胞能量、营养代谢、免疫炎性反应等相关[12]。厚壁菌门的某些属种可通过SCFA的G蛋白偶联受体43(G protein-coupled receptor，GPR43)上调Treg细胞[13]。此外，SCFA-GPR43受体轴可抑制中性粒细胞的炎性反应作用[14]。研究者在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验[15]中发现，基线时炎性标志物升高的银屑病患者口服婴儿双歧杆菌35624治疗6～ 8周可降低银屑病患者的血浆C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平。研究者评估戊糖乳杆菌GMNL-77对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型的影响，发现与未处理的对照小鼠相比，益生菌处理的小鼠表现更轻度的红斑、鳞屑和表皮增厚[16]。

1.2 肠道微生态与银屑病伴发的全身性病变

肠道微生物与机体之间的平衡若被打破， 菌群可从内毒素血症、能量吸收、短链脂肪酸、胆碱、胆汁酸代谢和脑肠轴等多种途径影响宿主的健康[17]。一项回顾性研究[18]显示，银屑病常合并代谢综合征、肥胖、心血管疾病、自身免疫性疾病等其他系统性疾病。银屑病常见合并症的病理机制可以用肠道微生态学说解释，例如，肠道微生物组中的某些细菌可将红肉和鸡蛋转化为三甲胺(trimethylamine，TMA)，TMA是动脉粥样硬化代谢物三甲胺-N-氧化物(trimethylamine N-oxide，TMAO)的前体，TMAO改变宿主胆固醇代谢并促进巨噬细胞活化，导致心血管疾病、心肌梗死、卒中和死亡的风险增加[19-20]；肠道菌群的代谢产物SCFA可与肠黏膜、免疫细胞、肝脏广泛表达的GPR结合，并诱导SCFA分泌高血糖素样肽和胃肠激素肽，进而影响宿主葡萄糖和能量代谢[21]。另有研究[7]报道，7%～11%的炎性肠病患者同时患有银屑病。炎性肠病的发病与肠道菌群多样性及丰富度水平呈明显负相关[22]，银屑病患者肠道炎性反应相关自身抗体和炎性细胞浸润显著升高同炎性肠病相似，也伴有菌群多样性降低[8，23]。由此推测，银屑病与肠道菌群紊乱导致的免疫问题和全身炎性反应相通，肠道菌群紊乱参与到银屑病伴发的全身性病变。

1.3 肠道微生态与银屑病心身改变

现代医学认为，银屑病与患者的心理状态、所处的社会氛围及文化生活背景有深刻且错综复杂的关系，故亦被归为心身疾病之列[24]。精神创伤、过度情绪波动、紧张、焦虑等神经精神因素是诱发银屑病的重要因素。肠道菌群通过肠-脑轴多途径与大脑沟通，如菌群代谢物、炎性因子、肠道激素等，这些肠道产生的生理信号通过迷走神经进而调节中枢神经系统并影响情绪、认知和行为[25]；肠道微生物又可以通过影响系统性炎性反应、氧化应激、血糖控制、组织脂质含量， 甚至宿主的情绪等影响皮肤疾病[26]。肠道、大脑、皮肤三者可通过血液系统、免疫系统、内分泌系统和神经系统进行双向连接[27]，是肠道菌群参与心身性皮肤疾病的作用机制，此关联又被称作肠道-大脑-皮肤轴(肠-脑-皮轴)[28-29]。研究者使由应激引起神经性皮肤炎性反应的模型小鼠摄入乳酸菌后，小鼠皮肤炎性反应得到控制，毛发生长受抑制现象消除[29]。这说明调节肠道微生物可影响精神性皮肤病症状，也是对肠-脑-皮轴理论的有力佐证。

2 基于肠道微生态开展银屑病中医研究的理论依据

中医整体观认为，人体自身是一个有机的整体，并且人和自然环境之间也相互影响，是不可分割的统一体；“动而不息”是自然界的根本规律，自然界的各种现象，包括生命活动、健康、疾病等都是物质运动的表现形式；肠道微生态学认为人体与微生物是一个整体，人体健康的基础是人体与微生物之间、人体(包括微生物群)与外部环境之间相互影响并维持相对的动态平衡。皮肤作为人体最大的器官，与肠道微生态之间必然存在密切联系，银屑病的发生和发展与肠道微生态的关系可以用中医理论进行阐释。

1)“肺主皮毛”、“肺与大肠相表里”

中医认为，肺与大肠经脉络属，互为表里，生理上相互协调，病理上相互影响。肺与大肠分居人体上下两端，皆与外界相通，肺主宣发肃降，吐故纳新；大肠主司传导，推陈出新，两者在津液代谢、水谷传导、润燥相济等方面相互关联，人体消化功能的维持依赖其气机升降的相辅相成。现代医学提出的肺-肠轴与“肺与大肠相表里”的中医理论有相通之处：由肠道细菌产生的SCFAs等代谢产物通过血流刺激肺部的免疫反应，肺部免疫反应也会反过来影响肠道菌群；除代谢物外，由抗原诱导的免疫细胞也在这两种器官之间的淋巴管移动，也加强了两种器官在免疫方面的交流[30]。中医亦有理论“肺主皮毛”，肺上通鼻窍，外合皮毛，与自然界息息相通，《灵枢·决气》[31]云：“上焦开发，宣五谷味，熏肤，充身，泽毛，若雾露之溉”肺主宣发，温养皮毛肌肤，皮毛又助肺呼吸。肺、肠、皮毛三者生理上相互协调，病理上又相互影响，肺在体合皮，与大肠相表里，肺与大肠的病变，其邪常波及皮肤，影响皮肤的生理功能，因此有学者提出“肺-皮肤-大肠系统”，认为其在银屑病的辨治中有着非同寻常的意义，大肠不能通利，肺气失于清肃，邪毒内蕴即可泛溢肌肤又可内迫营血，致使血毒留连，内耗营血，肌肤失养而发病，故在治疗上常重用生槐花，一则取其清热凉血，二则取其径入大肠[32]。

2)“凡疮疡，皆由于五脏不和，六腑壅滞”

脾胃与皮肤病的关系自古就有论及，《外科启玄》[33]曰：“凡疮疡，皆由于五脏不和，六腑壅滞，则令经脉不通而生焉”。此即“有诸于内必形于外”，皮肤病其虽形于外却根于内，热邪、湿邪是导致皮肤病的主要病邪，脾为生湿之源，胃为成温之薮，并且脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃在皮肤病的发生发展中起重要作用，历代医家在治疗皮肤病尤其是难治性疾病如银屑病中尤其重视调理脾胃，也都取得了良好疗效。中医学的“脾胃”泛指人体的整个消化系统，肠道菌群与脾胃之间联系密切：肠道菌群正常保证了“脾主运化”、“脾主统血”等脾胃的生理功能及正常的运作[34]。医学微生态学研究[35]也证明，在人的肠道微生态系统中存在许多生理性细菌如双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌、粪链球菌等，若肠道菌群的正常组合遭到破坏，就会出现胃肠不适等病理表现，久之，便会使消化、吸收功能降低，出现腹泻、纳差、便秘等症状。笔者临床观察发现，银屑病患者也多伴胃肠不适的症状。

3)“诸痛痒疮，皆属于心”

《素问·至真要大论》[36]病机十九条提出：“诸痛痒疮，皆属于心”，提示皮肤疾病与“心”有密切关系。张景岳曰：“心为五脏六腑之大主， 而总统魂魄， 兼赅志意。情志之伤， 虽五脏各有所属， 然求其所由， 则无不从心而发。” 心为五脏六腑之大主，心藏神，一切精神活动均由心所主，情志异常可引起外在的皮肤疾病。精神紧张、抑郁、劳累等神经、精神因素是银屑病发病和复发的重要原因，现代医学的“肠-脑-皮肤轴”[26- 27]学说阐释的情志诱发皮肤病的发病机制，指出了肠道菌群在其中的重要作用。

3 基于肠道微生态开展银屑病中医研究的范畴

辨证论治是中医学的基本特征，证候是辨证的本体，复方是论治的工具。证候研究和复方研究是中医现代研究的两个基本范畴。对于银屑病，探索其证候的科学本质和所用复方的效应机制是银屑病中医研究的关键，以下从证候研究和复方研究两方面具体展开述评。

1)银屑病中医证候研究

中医的“证”是疾病所处阶段的病理性症状、体征的整体概括， 肠道微生态是一个动态的、相对稳定的微生态系统，二者在疾病的发生、发展过程中都是动态变化的。随着疾病的发展、证候演变，肠道微生态必然会受到影响，并进而显示出特殊的菌群失调规律[37]。关于探究证候与肠道微生态改变之间相关性的研究屡见不鲜。有学者[38]通过研究慢性腹泻患者的肠道菌群特征，发现：与脾虚证组比较，脾胃湿热证组肠道需氧菌肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌和肠杆菌比值及厌氧菌双歧杆菌、乳杆菌均升高，二证型之间存在不同程度的肠道菌群失调。不同证型的中重度痤疮患者具有不同的肠道菌群特征，与正常对照人群比较，痰湿证患者产碱杆菌科(属变形菌门)和苏特拉菌属(属变形菌门)丰度高，无柏科-普雷沃菌属[39]。消化性溃疡不同中医分型的肠道菌群的物种构成之间存在部分门水平和种属水平上的差异，门水平上的中医分型可从放线菌门区分脾气虚弱证[40]。以上报道为从肠道微生态开展银屑病症候研究提供了参考。

证候分类是中医疾病诊断和治疗的基础和依据，银屑病临床多分为血热证、血燥证、血瘀证三证型进行辨证论治[41]，三种不同中医证型表现出的皮损特点、症状、体征复杂且多变，有些尚无量化性标准。有研究者[42]选取52名银屑病患者，分析其肠道菌群组成，首次鉴定出“银屑病相关的核心肠道菌群”，可明确区分银屑病患者与健康人群；并将银屑病患者的肠型归类为2型，相比于其他肠型(1型及3型)，2型肠型的个体倾向于表现出更频繁的细菌易位，以及更高的炎性反应状态。临床银屑病血热证相较其两证型皮损特点鲜红、进展快，与表现为更高炎性反应状态的1型肠型类同，由此笔者推论银屑病血热、血燥、血瘀三证型肠道菌群各有其特征性，依据肠道菌群特征也可明确区分三个证型，未来可着手于肠道微生态同中医证候的相关性深入开展银屑病的中医药研究，不仅可以开辟中医学研究的新思路，还深化对疾病中医证候内涵的新认识。此外，病证结合模型是现阶段中医证候研究的重要方法，肠道微生态失调又是许多疾病的共性，通过观察不同疾病同一证候下肠道微生态的特征性，探索其变化规律，还可为中医“异病同治”找到科学依据。

2)治疗银屑病的复方研究

近年来关于中药复方包括中药配伍对肠道菌群影响的研究广泛，证实中药复方有助于维持肠道微生态的平衡、调节肠道菌群。例如用四君子汤复方剂灌喂脾虚型小鼠，均发现小鼠胃肠道中乳杆菌、双歧杆菌数量明显增加，而肠球菌数量明显减少，预示着肠道菌群恢复正常[43-45]。用具有滋阴清热、解毒消肿作用的口炎清颗粒( 主要成分山银花、麦冬、玄参、甘草等)灌喂肠道微生态失调小鼠，发现小鼠肠道内双歧杆菌、优杆菌和类杆菌等厌氧菌重新出现，提示肠道菌群逐渐恢复正常[46]。由附片、白术、茵陈、丹参、赤芍、薏苡仁组成的温阳解毒化瘀方治疗乙型肝炎病毒相关性亚急性肝衰竭患者，治疗后肠道双歧杆菌菌落数增加，肠杆菌菌落数下降，血清内毒素较治疗前明显下降，提示温阳解毒化瘀方可能通过调节肠道菌群来达到治疗疾病的效果[47]。

上述研究提示肠道微生态可能是中药复方的重要作用靶点，但所用微生态检测技术有限，研究方法单一，关于中药对肠道微生态的具体作用机制及其有效物质研究甚少，中药复方明确的作用部位和靶点、免疫相关性、基因改变等还有待于进一步深化。中药的代谢吸收是复方发挥作用的重要因素，需经过肠道微生态系统，目前对中药复方和肠道微生态的研究多是中药对肠道菌群的调节作用，肠道菌群对中药复方代谢、吸收的影响尚未见报道。近期研究[48]显示，肠道菌群是小檗碱在肠道吸收的重要因素，菌群中的硝基还原酶是肠道菌群调节小檗碱吸收的关键，可以作为小檗碱发挥疗效的生物标志物。受此启发，可以从肠道菌群与药物吸收代谢以及肠道菌群功能分子变化的角度，探究中药复方发挥疗效的生物标志物。且随着肠道微生态检测技术迅速发展，宏基因组学技术、聚合酶链式反应技术、分子探针技术及基因芯片技术等已在肠道微菌群分析中得到应用。基于以上的研究，今后关于肠道微生态与银屑病中医研究，须采用系统生物学技术，研究血热证、血燥证、血瘀证与肠道微生态的关系，通过多靶点、多途径研究中药对肠道微生态的调节作用，明确中药调节肠道微生态的具体机制所在，对于深化证候的生物学基础研究、揭示中医辨证论治的科学内涵具有重要的学术和临床指导意义。

4 总结与展望

现代医学从分子层面向我们阐释了肠道微生物及其代谢产物参与银屑病的炎性反应、免疫反应、全身及心身病变的作用机制，证实了肠道微生态与银屑病发病的相关性。“肺与大肠相表里”、“肺主皮毛”、“肠-脑-皮轴”等学说，及有关中医药维持肠道微生态稳态的研究，为从肠道微生态角度探索银屑病的中医诊治机制提供了依据。探索银屑病证候的科学本质和所用复方的效应机制是银屑病中医研究的关键。将传统中医证候与客观的肠道微生态通过与整体、恒动的中医理论相结合，通过肠道菌群与中医“方”和“证”结合研究，明确不同中医证型肠道微生态的特征性变化。肠道微生态可能是中药复方的重要作用靶点，探究可调节此类肠道微生态失调的中药复方制剂或单味药物，以深化对疾病中医证候内涵的认识，寻求中医药治疗银屑病的新方法。现有的研究对“方”与“证”的整合研究不足，研究方法单一，关于中药对肠道微生态的作用机制及其有效物质研究甚少。今后可采用病症结合模型，方证对应，利用先进的系统生物学技术，通过多靶点、多途径研究不同中医证候对应的中药复方对肠道微生态的影响，明确中药复方作用部位和靶点，并以方测证，指导银屑病辨证论治的选方用药，从而提高中医疗效。