从血清炎性标志物探讨肌少症的发生机制

肌少症(sarcopenia)是由多种因素引起的增龄性、全身性肌力下降以及肌肉量减少的肌肉疾病(肌肉衰竭)[1]。目前越来越多的研究表明,无论是健康老年人还是各类慢性病病人,肌少症的发生预示着不良结局,如跌倒、失能、生活质量下降,甚至死亡。肌少症消耗大量的医疗资源,加重家庭和社会负担[2-3]。随着人口不断老龄化,肌少症在社区老年人中的发病率高达8.75%～28.5%,其相关的不良结局更是一项极具意义的公共健康问题[2-3]。近30年来,肌少症相关的研究虽然逐渐增多,但目前关于肌少症的病理生理机制研究仍远远不足,且尚未研究透彻,其中最主要的挑战可能在于肌少症发生机制的复杂性、隐匿性及多因素性[4-5]。值得注意的是,慢性炎症反应被发现与多种年龄相关性疾病存在关联,如老年痴呆、谵妄、心血管疾病和代谢综合征等[6]。然而,慢性炎症与肌少症之间的关系尚不明确。

本综述将对肌少症相关的四类血清炎性标志物进行文献回顾,探讨炎性标志物在肌少症发生过程中的可能作用机制,以期为今后的肌少症特异性诊断和治疗提供帮助。

1 C反应蛋白(CRP)与肌少症

CRP是急性创伤或慢性疾病刺激肝细胞合成的急性期蛋白。CRP是系统性炎症反应中最为成熟的“生物标志物”之一,可能与年龄相关的退行性改变有密切联系[7-8]。因此,CRP可能是肌少症发生的一个驱动因素。Atkins等[9]研究7775例英国老年男性骨骼肌质量下降与炎性标志物、生活方式、饮食习惯等因素的相关性时,发现CRP与肌少症发生存在相关性(OR=1.44，95%CI：1.09～1.89)。然而,Schaap等[10]在324例社区老年人中研究肌少症发生与血清炎性标志物的相关性时,经多元Logistic回归分析得出高血清CRP组(>6.1μg/mL)发生肌力下降40%的风险较正常组高2～3倍,却未发现CRP与肌少症发生存在相关性。这些研究结果的差异可能与研究人群不同、肌少症诊断标准不统一、CRP检测方法差异有关。

近20年,关于CRP与肌少症发生机制的通路研究逐渐增多,但研究结果各异,目前对蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTORc1)信号通路的研究较为成熟[11-12]。mTORc1是一种具有刺激细胞膜、细胞器、核酸合成的调节因子[13]。Crossland等[12]通过体外细胞实验研究黏附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)调节骨骼肌质量的作用机制,首次证实FAK通过激活mTORc1通路,促进骨骼肌肌纤维蛋白质合成。紧接着,Yang等[13]研究118例老年人血清CRP影响骨骼肌质量下降的作用机制,发现CRP可抑制Akt磷酸化,从而导致下游的mTORc1通路开放受限,影响肌肉纤维蛋白合成。值得注意的是,目前研究CRP与肌少症发生机制的研究大多利用体外细胞或组织模型模拟其对人体骨骼肌的影响,研究因素相对单一、作用时间短。然而,老年人血清CRP水平变化常需数年时间,发展隐匿而缓慢,而且CRP对骨骼肌细胞的作用可能受肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1、IL-6等多种炎性因子交互影响。因此,有必要进一步验证CRP对肌少症发生的作用机制,以期将CRP用于肌少症的早期诊断、早期治疗及远期结局预测。

2 TNF-α和肌少症

40多年前,Carswell等[14]发现,接种过卡介苗的小鼠在注射细菌脂多糖后,血清中可分离出一种能使肿瘤细胞变性、坏死的物质,并首次将其命名为TNF。人们后来才发现,TNF-α主要由活化的巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞及T淋巴细胞产生,并在恶性消耗症的发生中起重要作用,又称“恶液质素”。作为一种常见的促炎细胞因子,TNF-α升高与许多慢性疾病存在相关性,如消耗综合征、慢性感染、代谢紊乱综合征等。然而,目前关于TNF-α在肌少症发生中的机制尚无定论。Schaap等[15]研究2177例老年人5年随访间肌肉质量与肌力的变化情况,发现TNF-α与大腿肌肉横截面积和握力呈负相关,提示TNF-α可能导致老年人肌肉质量及握力下降。Bruunsgaard等[16]基于丹麦社区的大量数据分析发现,年龄>70岁老年人的血清TNF-α水平平均为1.5 pg/mL,30岁以下的成年人仅为0.6 pg/mL,而前者发生肌肉质量减少和肌力下降的风险更高(OR=2.58,95%CI:1.89～2.95)。同样,Coletti等[17]发现,TNF-α基因转位小鼠可产生大量的TNF-α,而这些小鼠大腿肌纤维明显萎缩、生长受限。综上所述,TNF-α可能与肌肉质量和肌肉功能存在密切关系,因此有必要进一步验证TNF-α在肌少症发生过程中的作用。

目前关于TNF-α与肌少症发生机制的研究相对明晰的是蛋白质溶解系统——泛素-蛋白酶体(ubiquitin-proteasome)。值得注意的是，人肌萎缩蛋白(atrogin-1)和骨骼肌环指蛋白(MuRF1)又是泛素-蛋白激酶触发肌纤维溶解必不可少的骨骼肌特异性连接酶[18]。Sishi等[19]尝试探究大鼠胫前肌肌萎缩的发生机制,发现120只发生肌萎缩大鼠的atrogin-1和MuRF1表达较对照组明显上调,而这些大鼠中又普遍存在血清TNF-α高表达,提示TNF-α可能通过增加atrogin-1和MuRF1的表达,从而触发泛素-蛋白酶体介导的骨骼肌肌纤维溶解、破坏。虽然TNF-α在肌少症发生机制中的作用尚未明确,但目前的研究至少可提示TNF-α可能与泛素-蛋白酶体介导的肌纤维破坏存在相关性,因此有必要进一步验证TNF-α高表达对肌少症的影响。

3 IL-6和肌少症

IL-6是一种可以促进IL-1和TNF-α产生、诱导肥胖相关胰岛素抵抗的促炎细胞因子。事实上,IL-6在自身免疫系统中的作用可能更为复杂。Ostrowski等[20]分析1998年哥本哈根马拉松赛参赛者比赛前后血清IL-6水平的变化,结果发现参赛者赛后血清IL-6增加了大约60倍,推测运动可刺激IL-6大量产生,可能有利于损伤肌纤维的修复、再生。这类由骨骼肌收缩产生并经内分泌作用进入血液的细胞因子,后来被称为“肌细胞因子”(myokine)。研究还发现，IL-6基因表达、血清浓度及组织含量均随着增龄而升高[21]。Ershler等[22]发现,IL-6水平升高与瘦体质量下降、骨密度下降等衰老相关的疾病存在相关性,于是首次提出IL-6与肌少症发生可能存在相关性的假设。此后,Kim等[23]分析95例终末期肾病病人肌少症的发病率及影响因子,发现肾衰合并肌少症的老年人中血清IL-6水平显著增高(OR=2.35, 95%CI:1.21～4.58)。同样,de Gonzal-Calvo等[24]发现,血清IL-6水平升高(>5 pg/mL)的老年人出现肌肉质量减少、肌力下降的可能性更大,并证实血清可溶性IL-6受体(sIL-6R)增加与肌肉质量下降存在密切关联。但也有研究得出不一致的结论,Penninx等[8]对4252例60～79岁的老年男性进行观察,结果发现IL-6与上臂肌肉围及非脂肪体质量指数无相关性。这些研究结果的差异很有可能与IL-6复杂的作用机制相关,因此有必要进一步探究IL-6对肌少症的影响。

目前IL-6影响肌少症的作用机制大致有两条:当IL-6与膜结合受体(IL-6R)结合时,激活下游的效应子信号传导及转录活化因子(STAT3),促进肌源性卫星细胞增殖、分化、成熟,有利于肌纤维的增生和修复[25]。然而,当IL-6与sIL-6R结合时,可激活丝裂原活化蛋白激酶(MEK1)介导的蛋白质降解,从而可能导致骨骼肌丢失。STAT3和MEK1通路的组成蛋白受损或过度激活以及IL-6表达水平变化均可能导致肌少症的发生。

4 IL-15与肌少症

IL-15可由单核细胞、巨噬细胞及成纤维细胞产生,具有促进卫星细胞分化成熟、维持肌细胞和脂肪细胞平衡的作用[26]。Marzetti等[27]研究大鼠衰老机制及限制能量摄入对腓肠肌质量和功能的影响,发现老年大鼠血清IL-6水平及肌肉质量均明显下降,但限制能量摄入可以增加IL-15表达,并改善肌肉功能及质量,提示IL-15可能具有延缓衰老、预防肌肉萎缩的功能。此外,近年来的研究也指出,血清IL-15可能作为抗炎反应的生物标志物[28]。目前探索IL-15与肌少症发生机制的相关研究较少,且大多属于观察性研究,IL-15与肌少症发生的关系尚无定论,有待开展进一步的研究探究二者的相关性。

5 总结

肌少症血清炎性标志物的研究有利于理解肌少症发生的病理生理机制,为预测肌少症发生及辅助诊断提供了一种新思路;同时,也有益于研发肌少症的靶向治疗方案。本综述通过回顾近年来肌少症相关血清炎性标志物的研究,得出CRP、TNF-α、IL-6等炎症因子高表达,以及IL-15低表达可能预测肌少症的发生。但目前关于肌少症血清炎性标志物的研究还处于起步阶段,且大多为小样本的横断面研究,缺乏基线及长期随访特征数据,较难准确分析肌少症发生与血清炎性标志物之间的真实联系。因此,今后进一步开展前瞻性、大样本的队列研究或随机对照试验,研究论证血清炎性标志物与肌少症之间的关系,将更有利于探讨肌少症的发生机制,寻找独立、敏感的肌少症生物标志物。