阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者认知功能障碍的研究进展

2019-02-11赵阿敏黄晓波

世界睡眠医学杂志 2019年11期

赵阿敏黄晓波

(1 宁夏医科大学，银川，750001； 2 银川市第一人民医院呼吸与危重症医学科,银川，750001)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAHS)最初是由Burwell,Robin,Waley及Bickelmann为纪念一部经典文学作品而提出的，经过不断的更新，在1988年“阻塞性睡眠呼吸暂停综合征”正式作为一种专业术语应用于医学上。随着医学技术的不断发展，这种疾病逐渐被大家所了解及关注。在国外，OSAHS患病率为2%～25%[1]，而我国，成人OSAHS的患病率约为12%～13%，且近年来呈上升趋势[2]。OSAHS可引起心血管、神经、内分泌及代谢等全身多个系统及器官的损害，已发现神经系统损害方面的认知功能障碍造成的不良影响。本文就OSAHS认知功能障碍的相关研究进展做一阐述。

1 认知功能障碍与OSAHS

认知是指个体认识和理解事物的心理过程，是人的最基本的心理过程，包括感觉、知觉、注意、学习和记忆、思维和语言等。认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解和表达应用等方面。认知功能障碍泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害，轻者表现为轻度认知功能障碍(MCI)，严重者可发展为痴呆。目前对认知功能障碍的评定仍缺乏特异性手段，回顾近些年相关研究，发现临床上对于认知功能障碍的评价方法包括神经心理评估量表、神经电生理检查及影像学检查[3]。常用的神经心理评估量表有蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental Status Exam,MMSE)等。神经电生理检查指人们对某种刺激事件做出反应可以通过脑电图来反映，事件相关电位反映了认知过程中大脑的神经电生理变化，也被称为认知电位。P300是ERP的重要成分，反映了从刺激到大脑认知加工所需要的时间。尽管P300的起源尚不清楚，但一般被公认为衡量认知功能的重要指标。认知障碍的患者往往有脑代谢及灌注异常，影像学的头颅MRI弥散峰态成像可反映大脑结构及功能性改变。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种常见的临床睡眠呼吸障碍性疾病，是指患者在睡眠过程中反复出现呼吸暂停及低通气。临床上表现为打鼾，鼾声大且不规律，患者自觉憋气，甚至反复被憋醒，常伴有夜尿增多，晨起头痛、头晕和口咽干燥等一系列症候群[4]。OSAHS患者夜间反复发生的呼吸暂停及低通气，可造成慢性间歇性缺氧，二氧化碳潴留，交感神经兴奋性增加，全身炎性反应及氧化应激增强，可引发及加重心脑血管及代谢紊乱。此外，夜间反复的觉醒及正常睡眠结构的破环，导致白天嗜睡、记忆力下降，严重的可出现认知功能障碍。认知功能障碍可以导致日常生活功能受损、工作效率下降、交通事故发生率增加，给个人、家庭及社会造成严重的损失。

2 OSAHS患者认知功能障碍的临床表现

目前国内外对于OSAHS患者认知功能障碍的研究主要集中在注意力/警觉、执行功能、记忆力方面。一项研究[5]表明：有睡眠呼吸障碍的老年女性与无睡眠呼吸障碍的老年女性相比，认知功能障碍发生的风险增加。一篇荟萃分析[6]结果表明，相比于健康对照组，OSAHS组均有注意力/警觉的损害表现。Tulek[7]的研究发现指出，OSAHS患者的执行功能障碍依赖于注意力缺陷。由此可见，OSAHS疾病本身会造成认知功能障碍，且各项认知功能损害之间也会互相影响。这也从侧面说明了及时对OSHAS进行诊断及治疗，可以延缓认知功能障碍发生的进程。在执行功能损害方面，OSAHS患者可表现为反应时间延长、处理问题速度下降、行为更加冲动。已有研究发现OSAHS患者有执行功能及短期记忆损害，但对其远期随访评价的研究仍较少。在Martin[8]8年的随访研究中，睡眠呼吸紊乱疾病与注意力轻度下降有关，未发现其对执行功能及记忆的影响。究其原因，可能与OSAHS对认知功能的影响主要表现为轻度认知障碍以及选取的研究对象的疾病严重程度有关。

临床上，也可以根据神经心理量表检查、神经电生理检查及神经影像学的结果来反映OSAHS患者认知功能损害情况。李想[9]采用持续性操作、倒数n项和Stroop色词测验发现，OSAHS患者各项认知功能评分均低于正常对照组，主要表现为注意力、反应力、记忆力、干扰分辨能力和执行能力损害。Gelir[10]的研究结果表明OSAHS患者P300振幅下降与警惕性下降有关。Canessa利用磁共振成像结合体素形态学分析发现，海马、尾状核和额叶灰质密度的变化与情景记忆、注意力、执行功能之间存在正向关系[11]。研究表明，OSAHS患者的认知功能障碍大多属于轻度认知功能障碍(MCI)[12]。通过上述检查手段可以早期发现、早期诊断，采取积极干预措施，有助于延缓或阻止认知障碍的发生、发展，减轻家庭及社会的负担。

3 OSAHS患者认知障碍的发病机制及危险因素

3.1 发病机制

3.1.1 间歇性低氧血症 OSAHS患者睡眠时反复出现上气道阻塞，导致呼吸暂停及低通气的发生。上述情况的发生使机体处于缺氧状态，缺氧会导致红细胞生成增加，血液粘滞度增高，血流速度减慢，从而造成大脑组织缺氧进一步加重。大脑长期慢性缺氧会给OSAHS患者的认知功能造成损害。已有研究发现，间歇性缺氧会造成OSAHS患者神经结构的损害，特别是海马的功能障碍和损伤，可能是导致OSAHS患者神经认知功能和行为缺陷的潜在机制[13]。通过某项动物模型发现间歇性缺氧与注意力的执行部分缺陷有关，特别容易发生额叶的神经元缺失[14]。此外，研究表明，缺氧1～2 d神经细胞会发生缺氧后适应，对神经有保护作用。长期慢性缺氧，会导致缺氧适应失代偿，从而造成神经凋亡增加，进一步导致认知功能下降[15]。虽然已经发现OSAHS患者间歇性缺氧对认知功能会造成损害，但是间歇性低氧血症是通过哪个环节、哪个信号通路发挥作用的，仍值得探究。

3.1.2 睡眠结构紊乱 OSAHS患者夜间反复缺氧，当大脑对缺氧刺激不能耐受时会发生缺氧相关性觉醒，睡眠连续性遭到破坏，会造成睡眠片段化。N3期睡眠在学习、记忆方面有重要作用，正常人夜间睡眠N3期占13%～22%，而OSAHS患者因觉醒导致N1、N2期睡眠明显增多，表现为睡眠结构严重紊乱。一项研究发现对不伴有低氧血症老年人[16]，OSAHS相关的睡眠片段化与认知功能下降有关。还有研究表明睡眠片段化可导致广泛的脑部细微结构损害，岛叶皮质、扣带回、腹内侧的前额叶皮质等损害，破坏轴突的完整性，致患者认知障碍[17]。

3.1.3 神经代谢紊乱近些年，OSAHS患者认知功能损害的另一发病机制—神经代谢紊乱，逐渐成为国内外研究者的热点。萘乙酸(NAA)代表神经元的完整性，胆碱(CHO)和大脑的新陈代谢有关。通过核磁学检查发现，额叶中萘乙酸及胆碱的较少和执行功能、注意警惕的下降有关，而海马中这些物质的减少与记忆、学习能力下降密切相关。脑源性神经生长因子(BDNF)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)均为神经营养因子。BDNF在海马和皮质的含量最高，IGF-1主要在慢波睡眠期间分泌。有研究者认为，脑皮质和海马BDNF分泌减少将导致学习能力和记忆力下降[18]。慕超等人通过对重度OSAHS的研究发现，认知功能异常组的血清BDNF水平低于正常组及对照组,且BDNF水平与MoCA评分呈正相关[19]。对于OSAHS患者，慢波睡眠减少可能导致IGF-1分泌减少[20]。OSAHS患者的血清IGF-1水平及MMSE得分显著降低，且二者呈正相关关系，这提示OSAHS患者血清IGF-1水平下降可能与认知功能下降有关[21]。

3.2 认知障碍的危险因素目前关于OSAHS患者认知障碍的危险因素，普遍公认的是年龄、认知储备及OSAHS并发症。通过不断的研究，之前备受争议的呼吸暂停低通气指数(AHI)对认知障碍的影响目前暂不予考虑。年龄及认知储备与认知功能密切相关。经典的YOUNG[22]研究表明随着OSAHS年龄的增加，认知障碍的风险也进一步增加。在一项高低智商的研究中发现，高智商的OSAHS患者与同等智商的健康对照组比较，在注意力/警觉任务中有相似的表现，而智商较低的OSAHS患者在注意力测试中的表现不如同等低智商的健康对照组[23]。具有90%百分位智力功能评分的OSAHS患者保持了规范的注意力，这表明高智力功能可以防止OSAHS患者其他认知能力的恶化[24]。可见，高龄及低水平认知储备对OSAHS患者认知障碍的发生有促进作用，而高教育水平对认知功能有保护作用。此外，OSAHS的并发症如肥胖、酗酒、吸烟、顽固性高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、脑血管意外及甲状腺功能减退都与认知功能的下降有关[25]。其发病机制主要因为这些并发症都是血管的危险因素，提高对血管危险因素在认知功能障碍中的认识，规范处理血管性危险因素，可以有效地实现认知功能障碍的一级预防。

4 OSAHS患者认知障碍的治疗

针对OSAHS患者病情的严重程度，有减重、网球背心、止鼾枕、持续气道正压通气(CPAP)及手术治疗。对于有认知障碍的OSAHS患者，CPAP治疗常常作为首选治疗方法，但其疗效仍有待探究。Gutierrez Iglesias[26]发现CPAP治疗对注意力的选择及分配、工作记忆、短期记忆及长期记忆均有改善。Troussie′re对79个患有轻度至中度阿尔茨海默病的重度OSAHS患者进行CPAP治疗，3年随访时发现认知能力与其匹配的非CPAP组下降较少[27]。通过核磁的检查手段，也给出了客观的证据。Canessa[28]的报告指出在经过CPAP治疗3个月后海马和额叶区域灰质体积增加，而这与记忆，注意力和执行功能的改善有关。此外，研究发现即使给与CPAP治疗，OSAHS患者也不会在注意力和执行功能方面得到完全恢复[29]。Rosenzweig等[30]应用CPAP治疗后发现，OSAHS患者的神经认知结构、日间嗜睡、口头情景记忆均得到改善。但CPAP治疗认知障碍的有效目标人群、治疗持续时间、对不同器官的疗效仍缺乏明确标准。因此，我们是否可以寻求一种方法作为CPAP治疗的辅助治疗，来共同改善OSAHS患者的认知功能呢？

OSAHS导致的认知功能损害主要表现为轻度认知障碍，研究[31-32]认为，轻度认知障碍患者每年有10%～15%转化为阿尔茨海默病(AD)，是阿尔茨海默病的高危人群。积极参与认知功能训练,可以改善大脑血流量,促进大脑功能重组,改善认知水平[33]。认知功能训练就是对患者的认知,如感知觉、空间、注意、记忆、言语、执行处理等能力进行系统训练,以改善患者认知功能的一种方法。目前认知功能训练包括单领域认知功能训练、综合认知功能训练及计算机辅助认知功能训练。单领域认知功能训练指对某一个认知领域进行训练。综合认知功能训练是将2个或2个以上的认知训练项目组成的一种综合训练方法。计算机辅助认知功能训练是在计算机中输入训练程序，借助计算机进行训练。胡莉涓等[34]认为，简单游戏训练如拼图、图片识别、词组联想配对、连连看等，可以有效改善MCI患者的总体认知功能,包括记忆力、注意力和空间定向能力。毛荣华等[35]计算机视觉扫描训练发现，观察组患者的执行功能、视结构技能、抽象思维及总标准分均高于对照组，有效促进了患者的认知功能的恢复。这与国外的研究结果一致。但是目前针对OSAHS患者进行认知功能训练的研究较少，仍需更多的数据来评价疗效。