酒精性肝病治疗研究进展

孙韬华，刘振胜，辛永宁

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是长期大量饮酒导致的肝脏疾病，包括脂肪肝、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、肝纤维化和肝硬化等。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至引起肝功能衰竭。2018年，美国胃肠病学院（ACG）发布酒精性肝病诊治临床指南[1]，中华医学会肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组亦对酒精性肝病防治指南进行了更新[2]。本文将结合指南对酒精性肝病治疗方面最新研究进展进行介绍。

酒精性肝病的治疗原则是：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症[2]。

1 戒酒

饮酒是ALD患者疾病进展和长期预后的决定性因素，完全戒酒是治疗各种ALD的基础。巴氯芬可辅助戒酒，用于ALD患者安全性良好[1]；阿坎酸和口服纳曲酮可改善酒精使用障碍患者的饮酒状况，但与安慰剂相比，接受阿坎酸治疗的患者焦虑、腹泻和呕吐的风险更高；纳曲酮治疗的患者出现头晕、恶心和呕吐的风险较高[3]；有严重戒断症状者，可使用苯二氮卓类药物[1，2]。除药物外，也可使用行为干预的方法辅助戒酒。

2 营养支持

ALD患者需良好的营养支持，应在戒酒的基础上提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K和叶酸等[2]。对于严重AH患者，每日摄入热量＜21.5 kcal·kg-1的患者较高热量摄入者病死率高，其日常蛋白质摄入量应为1.2～1.5 g·kg-1，热量应摄入 35 kcal·kg-1，需补充维生素B1和B族复合维生素，血浆代用品优先选择白蛋白[1]。此外，还应根据病情需要补充锌等微量元素，例如，多项研究表明，缺锌与ALD的很多临床症状密切相关，如肢端皮炎、厌食、夜视受损等[4]；低锌与肝损伤进展相关[5]；对酒精性肝硬化患者补充硫酸锌可减轻酒精性肝硬化患者肝纤维化，改善肝功能，降低肝癌发病风险[6，7]。

2.1 维生素D 酗酒是骨质疏松的危险因素。据报道，ALD患者骨量减少者的比例为34%～48%，骨质疏松者的比例为11%～36%[8]，90%酒精性肝硬化患者缺乏维生素 D（＜80 nmol/L）[9]。Savi et al[10]研究发现，酒精肝硬化患者维生素D水平较高者Child-Pugh评分较低。每日服用维生素D1000 IU，6个月内Child-Pugh分级可显著改善。

2.2 饮食油脂 在动物实验中证实，添加饱和长链脂肪酸（80-S氢化大豆甘油酯）有利于恢复肠道菌群平衡，减少小鼠ALD病损[11]。可可油（富含长链饱和脂肪酸）和中链甘油三酯（仅含中链饱和脂肪酸）可减轻酒精导致的肝损伤和新陈代谢紊乱[12]。饱和脂肪酸（牛油+中链甘油三酯油）饮食可对酒精导致的肠肝损伤起到保护作用，而非饱和脂肪酸（玉米油/亚麻油酸）会加剧损伤[13]。

2.3 支链氨基酸 在饮食中添加一种特定的氨基酸制剂可减少ALD小鼠肝组织脂肪蓄积，并减轻肝细胞线粒体功能障碍[14]。

3 治疗药物研发进展

在2018年更新的酒精性肝病防治指南中，主要列举了以下几类药物治疗：①糖皮质激素可改善重症酒精性肝炎患者28 d生存率，但对 90 d和半年生存率改善效果不明显；②美他多辛可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状、酒精依赖以及行为异常，从而提高生存率；③S-腺苷蛋氨酸可以改善ALD患者的临床症状和血清生物化学指标。多烯磷脂酰胆碱可防止ALD患者组织学恶化的趋势。甘草酸制剂、水飞蓟素类和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标。双环醇治疗也可改善酒精性肝损伤。ACG发布的指南指出，确切有效的治疗方法是糖皮质激素和营养支持，可能有效的药物包括已酮可可碱、N- 乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine，NAC）和粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），同时明确指出肿瘤坏死因子α抑制剂、抗氧化剂混合物和维生素E、肝细胞分裂素（胰岛素和胰高血糖素、合成类固醇）和丙硫氧嘧啶对AH无效。

除上述常规治疗药物外，国内外针对ALD患者的治疗进行了许多新的研究和探索。

3.1 针对肠道微生物的治疗 在正常情况下，肠内微生物产生的内毒素（lipopolysaccharide，LPS）只有极少量能通过门静脉进入肝脏，被肝脏清除。但饮酒破坏肠道上皮屏障，导致肠道渗透性增强，从而使进入肝脏的LPS增多，LPS可通过激活TOLL样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）引发炎症反应。肠球菌的过度生长也会促进ALD病情发展[15-17]。因此，肠道微生物群系在ALD发病过程中发挥着重要的作用。通过调节肠道微生物改善ALD是目前的研究热点。

一项双盲、安慰剂对照研究[18]考察了酒精性肝硬化患者服用养乐多400的效果，发现养乐多400可调节肠道菌群，改善肝功能。韩国红参、漆酚（从漆树科植物中提取的一种油）及益生菌（鼠李糖乳杆菌R0011和嗜酸乳杆菌R0052）可显著降低ALD模型小鼠体内的TLR4水平，改善酒精介导的脂肪变性，可作为抗ALD的潜在药物[19]。以非吸收性抗生素（多粘菌素B和新霉素）修复肠内微生态平衡可减轻模型小鼠ALD[20]。在ALD模型小鼠，肠道微生物群系的改变导致了胆汁酸的肠肝循环紊乱，肠内胆汁酸受体活性降低，血浆胆汁酸增加[21，22]。给小鼠灌胃肠道专属性胆汁酸受体激动剂fexaramine，可减轻酒精导致的肝损伤。一项考察利福昔明（一种机体难以吸收的抗生素，在肠道内发挥广谱抗菌作用）改善酒精性肝纤维化的随机对照临床研究正在进行中[23]。评价富含抗-LPS抗体的超免疫牛初乳用于严重AH患者的安全性和有效性的随机、安慰剂对照临床研究亦正在开展[24]。若此两项研究能得到预期的结果，可能会为ALD的治疗开辟出一条全新的治疗路径。

近期有研究表明[25]，长期饮酒可导致肠内真菌生长异常（腐质霉属、镰刀菌属、曲霉属显著增加，而念珠菌属减少），抑制这些细胞生长可减轻小鼠ALD病变特征，而敲除小鼠肠HIF-1α基因可诱导肠道微生态失调和屏障功能障碍，从而加剧酒精性肝病[26]。

3.2 针对免疫细胞的研究 肝脏枯氏细胞（Kupffer cells，KCs）、中性粒细胞等免疫细胞在ALD的发病过程中发挥着重要的作用[24]。但它们的作用具有多重性，例如，一方面，耗竭KCs可显著减少ALD模型小鼠的肝损伤；另一方面，活化KCs能促进肝部分切除后的肝脏再生[27，28]，意味着其在修复酒精导致的肝损伤过程中也有可能发挥作用。中性粒细胞的作用有些类似。因此，单纯抑制免疫细胞的功能是不可取的，应从恢复免疫细胞功能、避免过度的炎症反应入手，例如，选择应用可从骨髓动员中性粒细胞的G-CSF注射等。Singh et al[29]将46例严重酒精肝炎患者随机分成两组，一组接受标准治疗联合 G-CSF治疗，另一组仅接受标准治疗。结果显示，G-CSF可安全有效地改善重症AH患者的肝功能，提高90 d生存率。之后，该团队考察了标准疗法、标准疗法联合G-CSF和标准疗法联合G-CSF和NAC对于重症AH患者的疗效[30]，结果显示应用G-CSF组和G-CSF联合NAC组90 d生存率显著高于标准治疗组，G-CSF组终末期肝病模型（MELD）积分下降显著高于标准疗法组，而在G-CSF的基础上加用NAC并未额外获益。ACG指南将G-CSF列为治疗AH可能有效的药物，因而G-CSF的疗效尚需进一步考察。另有研究发现[31，32]，粘膜相关固定T细胞（mucosa-associated invariant T cells，MAIT）在重症AH患者体内数量减少，可能会导致患者的细菌感染风险增加，MAIT细胞有可能成为治疗酒精性肝疾病的一个新的靶点。

3.3 针对炎症因子的研究 促炎细胞因子和趋化因子在ALD发病机制中也发挥重要的作用[33]。例如，白介素 -1（interleukin-1，IL-1）在肝功能障碍、细胞坏死和细胞凋亡以及产生可导致纤维化/肝硬化的细胞外基质蛋白的过程中均发挥作用[34]。动物实验表明，使用IL-1受体拮抗剂可明显减弱ALD动物组织炎症、脂肪变性及肝损伤。因此，IL-1受体拮抗剂有可能成为治疗ALD的药物[35]。目前，美国有两项IL-1抑制剂用于AH的临床研究正在进行当中，疗效值得期待[24]。

3.4 针对miRNA的研究 KCs中的一种 miRNA-miRNA181b-3p及其靶标输入蛋白α5参与KCs中TLR4信号通路的调节，在ALD小鼠中表达异常[36]。一种分子量约为35KD的透明质酸（HA35）可修复此种异常，对酒精导致的肝损伤和肠损伤有保护作用。miRNA-233对于ALD患者中性粒细胞浸润起到重要的调节作用[37，38]。AH患者miRNA-182上调最明显，在胆汁酸蓄积和炎症反应中发挥着重要的作用[39]。分析认为，miRNAs可作为治疗肝脏疾病的一个新的靶点[40]。

3.5 中药材提取物 诸多研究者从中药材中提取有效物质，开展ALD治疗效果的研究。例如，从荔枝果肉中提取的酚醛树脂可减轻ALD小鼠肝细胞线粒体功能紊乱[41]，调节肠道菌群失调，缓解肝脏炎症，从而减轻酒精性肝损伤。补充枸杞多糖可以通过抑制硬脂酰辅酶A脱氢酶1改善雌性小鼠酒精性肝损伤。玉木耳多糖可通过多种代谢通路对抗ALD，保护肝功能。此外，研究表明，柚皮苷、甘草酸、天麻素、白灵菇菌丝多糖、丹参、海藻寡糖等对ALD均有一定的调节作用。但目前上述研究均仅限于动物实验阶段，在人体中的安全性及有效性仍属未知。

ALD是世界性的难题，戒酒是最基本的治疗措施，营养支持也非常重要。是否需要药物治疗，用哪些药物进行干预，则需根据患者病情，采取个体化治疗。在ALD的临床治疗过程中应注意，不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。此外，ALD患者肝脏常伴有肝纤维化的病理学改变，故应重视抗肝纤维化治疗。同时，应积极处理酒精性肝硬化的并发症，例如食管胃底静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞癌等。

除药物治疗外，严重酒精性肝硬化患者可考虑接受肝移植。在美国，ALD已取代丙型肝炎，成为肝移植的主要原因。患者在接受移植前，需评估戒酒状态，还需对并发症、营养状况等进行评估，而移植术后的康复追踪，需精神学、心理学、移植团队等专家的共同参与。

为解决ALD这一难题，国内外研究者不断在探索疾病发生机制，开发新的动物模型和新的生物标志物，追求更准确的诊断技术。相信随着对疾病认识的提高，治疗方法也会不断发展，最终使更多患者获益。