胆汁淤积性肝病的正确认识与科学管理

陆伦根

胆汁淤积（cholestasis）是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理学状态。各种原因导致肝脏病变以胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称为胆汁淤积性肝病，胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损害[1]。在临床实践中，除了消化和肝病科医生会经常碰到这些疾病外，外科、妇产科、儿科和皮肤科医师也经常会碰到这类患者。由于对其认识不完整，在临床上未受到足够的重视。此外，由于诊断标准不统一，加上治疗和处理所用的手段和方法也不够多，存在不少误区。因此，很有必要对此类疾病进行新的认识和科学管理患者。

1 胆汁淤积的病因和分类

引起胆汁淤积的原因较多，常见病因主要有病毒（包括嗜肝和非嗜肝病毒）、细菌、真菌、寄生虫感染、药物和/或毒物、自身免疫、酒精、结石、肿瘤和遗传代谢因素等。任何能引起肝细胞和胆管细胞损伤及胆道系统梗阻的因素均可导致胆汁淤积的发生。根据发生的部位可将其分为肝内和肝外胆汁淤积两大类[2]。肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管（＜15 μm，亦称闰管或Hering管）和小叶间胆管（15～100 μm）病变或阻塞所致胆汁淤积称肝内胆汁淤积；间隔胆管（＞100 μm）、区域胆管（300～400 μm）、节段胆管（400～800 μm）、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积。大多数胆汁淤积性疾病是肝内胆汁淤积，而原发性硬化性胆管炎（PSC）可累及小和大的肝内胆管和/或肝外胆管，因此部分患者可同时有肝内和肝外胆管的病变。

根据细胞学损害的部位不同，可将胆汁淤积分为肝细胞性和胆管细胞性[2，3]：（1）肝细胞性胆汁淤积主要病因有败血症和毒血症、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、药物或胃肠外营养、遗传性疾病[如良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）、进行性家族性肝内胆汁淤积（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）]、妊娠肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、红细胞生成性原卟啉症、恶性浸润性疾病（如造血系统的霍奇金病和转移性肿瘤）、良性浸润性疾病（如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病）、管壁发育异常（如先天性肝纤维化）、血管性疾病（如布加综合征和静脉闭塞性疾病）、肝硬化（各种原因）；（2）胆管细胞性胆汁淤积主要疾病和病因有PBC、PSC和合并自身免疫性肝炎重叠综合征、特发性成人肝内胆管缺失症、管壁发育异常（如胆汁性错构瘤和卡罗利综合征）、囊性纤维化、药物性胆管病、移植物抗宿主病和继发性硬化性胆管炎，后者包括各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎）、艾滋病和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等。肝细胞和胆管细胞均有损害者称混合性胆汁淤积。

胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。胆管细胞和肝细胞受到损害导致胆汁分泌障碍时，肝细胞中就会出现胆汁酸浓度升高，高浓度的胆汁酸可触发细胞死亡和随后的肝纤维化。研究结果提示，胆汁酸是通过死亡受体介导的过程导致肝损伤。胆汁酸细胞毒性作用主要通过Fas和TRAILR2/DR5死亡受体发生，胆汁酸似乎并不增强TNF-α/TNF-R1的细胞毒性。

2 黄疸和胆汁淤积

黄疸（jaundice）是指由于血中胆红素水平增高（＞34.1 μmol/L 或 ＞2 mg/dl）沉积于组织中,引起巩膜皮肤黏膜及其他组织和体液发生黄染的现象。当胆红素超过正常值但＜34.1 μmol/L时无肉眼黄疸，或称为隐性或亚临床黄疸。黄疸是许多疾病的一种症状和体征，多见于肝胆胰疾病。胆汁淤积和黄疸不完全等同，胆汁淤积包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积[1，2]。有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分分泌和排泄正常，如遗传性高胆红素血症（Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征等）和溶血性疾病，这些患者仅有胆红素升高，而ALP和GGT及胆汁酸并不升高。在大多数情况下，胆汁淤积和黄疸是并存的。但在胆汁淤积早期，仅有ALP和GGT及胆汁酸升高，可不一定出现黄疸。随着肝胆细胞损害的加重，逐渐出现胆红素的增高而出现黄疸。通常，只有当胆红素超过34.2 μmol/L时，临床上才有显现的黄疸。因此，对于黄疸患者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病。

3 胆汁淤积的诊断

胆汁淤积的诊断需通过询问病史、体检、腹部影像学和血清学（包括抗线粒体抗体和IgG4水平等）检查以明确诊断。胆汁淤积以患者出现黄疸为特征，但成年患者起病隐匿需数年后才出现黄疸、疲劳和瘙痒等症状。血清学在疾病早期表现为碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）和 /或 γ- 谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）升高，后期可出现直接胆红素水平升高。近期有研究提示，胆汁淤积性瘙痒症患者血清自分泌运动因子（autotaxin，ATX）与瘙痒程度和治疗效果密切相关[4]。此外，需排除肝外胆汁淤积后方可诊断为肝内胆汁淤积。因此，胆汁淤积性肝病诊断分3个步骤。首先是确定胆汁淤积是否存在，可通过血清学方法确定；接着影像学和内镜检查确定是阻塞性还是非阻塞性；最后综合分析得出诊断[包括病因、肝组织病理学、ERCP和经皮肝穿刺胆管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）、MRCP 和基因检测等。

目前，有关胆汁淤积的诊断标准尚有不少争议。2009年欧洲肝病学会（EASL）胆汁淤积性肝病专家共识建议[3]AKP水平大于1.5倍ULN，并且GGT水平高于3倍ULN可诊断胆汁淤积性肝病。鉴于现状以及利于国际交流，目前我国中华医学会肝病学会制定的《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》仍推荐2009年EASL胆汁淤积性肝病处理临床实践指南诊断标准作为胆汁淤积的诊断标准[2]，即ALP超过正常上限1.5倍，且GGT超过正常上限3倍。但需注意在一些特殊的胆汁淤积性肝病，如PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高。

由于部分胆汁淤积患者的症状并不明显，血清学检查的特异性不高，因此组织学检查很重要，能确定诊断。胆汁淤积的基本病理学改变是胆汁在肝小叶第3区的肝细胞、毛细胆管和库普否细胞内储积。肝细胞呈羽毛样变性，伴泡沫细胞形成，毛细胆管内有胆栓形成。伴纤维间隔形成，最后出现肝硬化。还会引起肝细胞的改变，如肝细胞胆汁淤积、铜沉积和Mallory小体形成等，这些表现常提示胆汁淤积存在的时间较长，易导致肝脏组织的损伤[5]。

近年来，随着基因诊断技术的深入发展及胆汁酸转运体在维持胆汁平衡中作用的深入认识，有研究提出ATP8B1、ABCB11和ABCB4肝胆转运体的基因突变可做为家族性肝内胆汁淤积诊断的标记物。此外，疾病的严重程度与上述基因的突变类型也密切相关[6]。较为遗憾的是，由于机体的功能往往受到诸多基因的调控，因此基因诊断多受到基因型和表现型存在差异的影响，不能充分被临床应用。

4 胆汁淤积的治疗

针对病因的治疗是最为首要的治疗方法。如停止使用致胆汁淤积的药物、戒酒、治疗自身免疫性肝病、抗病毒和抗菌治疗都是治疗胆汁淤积的根本途径，亦可针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗，如肝移植术等。

4.1 传统治疗药物 有关胆汁淤积传统的治疗药物有UDCA、S-腺苷蛋氨酸、考来烯案和激素等。1），UDCA是一种亲水、非细胞毒性的胆汁酸，它是熊胆汁成分之一，其化学结构为3α，7β－二羟－5β－胆烷酸。在正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约为1%～3%。国人在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病。1936年Iwasaki首先描述了UDCA的结构，接着人工合成成功，并在日本与维生素一样作为保肝药上市。1981年，Leuschner et al首先成功地应用UDCA治疗胆石症伴慢性肝炎患者，使胆结石得以溶解，后来发现UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）有疗效[7]。但有约20%～40%PBC患者对UDCA不应答或应答差，使用大剂量UDCA会加重患者病情，增加肝硬化、食管静脉曲张和胆管癌发生的风险[8]；2），S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe） 是 1952 年 Cantoni GL发现的一种天然生理性活性分子。它存在于人体所有组织和体液中，包括肝脏。S－腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷合成酶作用下产生的化合物，它对体内转甲基和转硫基化过程起关键作用。现在，临床上已用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、PBC、PSC、病毒性肝炎、酒精性肝病和肝硬化等所致的胆汁淤积，并显示有一定的疗效[9]。此外，尚可改善胆汁淤积所致的瘙痒、乏力等症状和血清生化指标。还有用腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤、酒精性肝病、全胃肠道外营养并发胆汁郁积、自身免疫性肝炎、肝移植后功能性胆汁郁积症等疾病的临床报道。SAMe为体内的生理活性成分，耐受性好，长期大量应用未见出现的严重的不良反应；3），考来烯胺是一种具有降低血清胆固醇水平作用的不吸收阴离子交换树脂，最早用于治疗Ⅱa型高血脂，即高胆固醇血症，可有效降低血清胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇。口服后不吸收，其所含的Cl-与胆汁酸交换，形成不稳定的络合物被排出，粪便的胆汁酸排出增多，可减低胆汁酸肝肠循环，加速胆汁酸的排泄，从而降低血清胆汁酸水平，减轻胆汁淤积及其相关的症状，如瘙痒[10]。考来烯胺亦可在肠道内非特异性的结合胆红素，降低血清胆红素水平，进而减轻黄疸症状；4），糖皮质激素为有免疫机制介导的胆汁淤积患者可考虑应用的药物，凡拟应用者，需充分权衡治疗收益和可能的不良反应。

4.2 新型疗法 1），反式维甲酸（ATRA）作为视黄酸受体（RXR）激动剂，可以有效减轻肝内炎症、纤维化、胆管增生和胆汁酸含量[11]。一项临床研究显示，ATRA和UDCA联合治疗PSC可改善丙氨酸氨基转移酶（ALT）和补体水平，然而对ALP的影响并不显著[12]；2），FXR激动剂如FXR受体不仅是介导胆汁酸代谢和肠道菌群交互作用的关键环节，而且参与了脂代谢和糖代谢。FXR激活可抑制胆汁酸的合成，升高胆汁酸清除率，减少肝肠胆汁酸重吸收[13]。临床研究显示FXR激动剂奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）可显著降低 PBC患者 ALP、CRP、白介素-12（IL-12）、IgA、IgG和总胆红素水平，减少高密度脂蛋白和甘油三酯的产生，并改善肝功能、肝细胞损伤和胆汁淤积，但患者出现瘙痒的比例增多[14]；3），PPAR激动剂，如PPARα受体在胆汁酸稳态和脂代谢过程中起着重要作用。PPARα作为核转录因子，可以通过刺激多药耐药蛋白的产生减轻炎症并促进胆汁酸排泄[15]。临床研究显示泛PPAR受体激动剂苯扎贝特可降低PBC患者血清ALP和其他肝生化指标，同时改善患者肝纤维化和胆汁淤积性瘙痒。PPARα受体激动剂非诺贝特可降低PBC患者ALP、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、IgM水平[16]；4），肠道微生态制剂的应用。胆汁酸可减少胆汁酸敏感菌的丰度并促进其他种属细菌的增殖，而紊乱的菌群也可以促进胆汁淤积的进展[17]。目前，常见的调控菌群的疗法包括抗生素、益生菌、粪菌移植（FMT）等。抗生素治疗效果差异较大，且与剂量有关。临床研究显示，大剂量甲硝唑可缓解PSC患者瘙痒，小剂量甲硝唑可显著降低PSC患者总胆红素水平[18]。万古霉素可有效降低ALP水平并缓解疲劳、瘙痒、腹泻和厌食等症状。此外，FMT可显著降低PSC合并IBD患者血清ALP水平，并且无明显的不良反应。益生菌治疗CLD患者的疗效尚不确切；5），去甲脱氧胆酸的应用。碳酸氢盐在亲水环境中可保护胆管细胞和肝细胞免受胆汁酸毒性的影响。由于去甲脱氧胆酸甲基缺失，可以通过进行胆汁分流和直接刺激胆管细胞分泌碳酸氢盐的方式保护肝脏，从而为肝细胞和胆管细胞创造亲水性更强、毒性更小的环境[19]。有关去甲脱氧胆酸治疗胆汁淤积性肝病的临床研究不多。与安慰剂组相比，PSC患者接受去甲脱氧胆酸治疗后ALP显著下降，呈剂量依赖性，并且较为安全。去甲脱氧胆酸已被用于III期临床试验，以进一步评估其疗效和安全性（ClinicalTrials.gov 编号：NCT01755507）；6），间充质干细胞（MSCs）移植。MSCs可从骨髓中分离，具有多向分化和免疫调节功能。有学者指出，对UDCA无应答的PBC患者接受同种异体骨髓MSCs移植后，继续接受UDCA治疗，生活质量得到改善，ALT、AST、GGT和IgM水平显著降低，且未观察到MSCs相关的副作用[20]。然而，MSCs最佳剂量、给药间隔和给药途径仍在探索之中。

4.3 其他疗法 经上述治疗无效者可考虑选用紫外线照射、血浆置换和体外白蛋白透析及鼻胆管引流等方法，如药物和其他方法治疗无效，可考虑肝移植。

·编后话·

胆汁淤积是临床诊疗的热点和难点，相关误区众多。例如：将胆汁淤积等同于黄疸，不区分肝内与肝外胆汁淤积，不区分肝细胞型与胆管细胞型胆汁淤积；不重视胆汁淤积的早期诊断和有效治疗；忽视对肝内胆汁淤积性肝病患者的长期监测和随访。为此，本刊开辟“继教园地”专栏，特邀本专业权威专家，针对我国胆汁淤积诊疗现状及一些亟待解决的临床问题进行专题讲解，并通过有奖回答十条单项选择题，了解大家对讲座的理解程度，旨在提高临床医师对胆汁淤积性肝病的诊疗和管理水平。欢迎大家踊跃参与，在版权页关注微信公众号扫码答题并留下联系方式。

本刊编辑部