女性肥胖对辅助生殖技术的影响

严欢苗，朱依敏*

（浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江 杭州 310006）

随着社会经济发展及人民生活方式、饮食结构的改变，1975年～2016年，全球的肥胖人数增长了近三倍。超重和肥胖是许多慢性疾病的主要危险因素，包括糖尿病、心血管疾病和癌症等。同时，肥胖会影响女性的生育力，增加排卵障碍的风险，从而造成不孕[1]。相较于体重正常的女性，排卵正常的肥胖女性不孕率也会增加。一项前瞻性队列研究随访3029名有自发性排卵的女性，研究表明BMI＞29 kg/m2女性的自然妊娠成功率呈直线下降，且BMI每增加1 kg/m2，妊娠率就会降低4%[2]。目前，随着接受辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology,ART）治疗的不孕肥胖患者逐渐增多，越来越多的研究关注于女性肥胖对ART的影响。本文从女性肥胖对促排药物的使用、卵子及胚胎质量、ART结局的影响，及减重对ART获益几方面来做阐述。

1 促排药物

非多囊卵巢综合征（p o l y c y s t i c o v a r i a n syndrome,PCOS）肥胖妇女在进行ART助孕时，促排卵所需的促性腺激素（gonadotropin,Gn）剂量增加，促排时间延长[3]。对在我院生殖中心进行IVF助孕的2628名女性进行统计，其均采用FSH结合GnRH-a长方案促排，结果发现肥胖妇女比正常体重妇女需要更高剂量的FSH (3272 IU vs.2587 IU,P＜0.001)，以及更长的促排时间(11.89+4.57 vs.10.42+2.03,P＜0.001)[4]。但对于患PCOS的肥胖女性，传统的Gn促排方案易诱发过多卵泡发育，发生卵巢过度刺激综合征（ovarian hyper stimulation syndrome,OHSS）的风险增加，因此建议采用低剂量Gn诱导排卵，目前常见的两种用于PCOS患者低剂量方案为低剂量递增方案、递减方案[5-6]。

目前对于肥胖女性促排卵需要更高剂量促性腺激素的原因仍然不明。非PCOS的肥胖患者卵巢对外源性促性腺激素敏感性降低，发育卵泡数目过少或者卵泡发育没有达到足够的大小，可能与肥胖患者体表面积大、雌激素代谢不足或性激素结合球蛋白降低有关[7-8]。此外，可能由于肥胖女性大量脂肪组织改变了Gn的吸收、分布和代谢，影响外周类固醇的代谢[4,7]。肥胖女性促排时间长,其机制可能是在肥胖患者存在雄激素增多症和高胰岛素血症,产生抗Gn作用,影响卵泡的发育,延迟卵子发育成熟所需的时间[8]。

2 妊娠结局

目前，大多研究表明女性肥胖会影响辅助生殖技术的妊娠结局[1,3,9-13]。超重和肥胖女性的成熟卵泡及获卵率、受精率较正常体重女性低[3]。一项meta分析统计了共11篇研究，发现BMI≥25 kg/m2女性比BMI＜25 kg/m2女性IVF妊娠率低，流产率高，但两者之间的活产率、周期取消率、卵巢过度刺激的发生率并无显著差异[3]。同样，肥胖PCOS女性比消瘦PCOS女性的临床妊娠率、活产率低[14]。此外，肥胖的卵巢低反应（POR）女性IVF受精率、妊娠率显著低于正常体重的POR女性[15]。有研究发现在不同种族中，肥胖同样对ART妊娠率、流产率存在影响[16-17]。

女性肥胖会增加妊娠并发症及分娩并发症（妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、产后出血、紧急剖腹产等）及胎儿异常的风险（早产、巨大儿、胎儿畸形等）。此外，近年来的研究表明，母亲肥胖会影响子代的健康，增加子代对慢性疾病的易感性，子代发生肥胖和代谢综合征、高血压、哮喘等疾病的风险增高。母亲肥胖还会增加子代的中枢神经系统发育问题（如神经管缺陷、脊柱裂和脑积水）、抑郁、注意缺陷多动障碍等疾病的发生风险[10]。

3 卵子及胚胎质量、子宫内膜容受性

尽管目前的临床研究表明女性肥胖对ART妊娠结局有不利影响，但其机制仍未阐明[18]。肥胖妇女采用供卵移植时，其体外受精（In Vitro Fertilization,IVF）妊娠率与正常体重妇女无明显差异，这表明卵母细胞质量是影响肥胖妇女IVF结局的主要因素[19-21]。Yuval Atzmon等对进行卵泡浆内单精子显微注射（Intracytoplasmic sperm injection,ICSI）的46名女性共387个卵母细胞进行研究，发现相较于体重正常女性，肥胖女性成熟卵母细胞（MII）的数量少，卵母细胞的体积小，从而影响受精后的胚胎发育[22]。肥胖女性的胚胎发育到桑椹胚的时间比体重正常女性的胚胎短，滋养外胚层细胞明显减少，囊胚体积小，分裂的细胞少，葡萄糖消耗减少[23]。在啮齿类动物研究中发现，由饮食引起的肥胖会导致卵丘细胞凋亡、卵丘卵母细胞复合体的氧化应激、卵母细胞减数分裂缺陷、受精失败、胚胎发育异常、囊胚存活率降低以及胎儿发育异常[10，19]。

肥胖对卵子及胚胎质量的影响与内分泌及代谢紊乱有关，如胰岛素和瘦素、抵抗素、Ghrelin分泌激素、脂联素等因子的改变，影响卵泡发育、黄体功能及早期胚胎发育[24]。肥胖女性囊胚形成期葡萄糖消耗减少会造成代谢重塑，与胚胎活力降低有关[23]。在小鼠实验中发现，体外暴露于高水平饱和脂肪酸的卵母细胞模型中，在甲基化调节及胚胎表观遗传控制方面起重要作用的酶表达失调，线粒体代谢扰乱、功能受损，不能支持正常的卵裂和胚胎发育。此外，母亲的肥胖会引起减数分裂纺锤体缺陷和染色体异常率的增加，造成胚胎质量下降[10,23]。

目前的研究对于肥胖与子宫内膜容受性的关系仍存在争议。肥胖女性的胰岛素抵抗、高雄激素血症、瘦素水平增高等会影响子宫内膜容受性，这可能与ART持续妊娠率降低、早期流产率增高有关[20]。但大多研究表明，肥胖女性的子宫内膜环境对妊娠结局影响较小，一项长达7年的研究在高度控制的情况下，如采用同样的子宫准备方法、第5-6天的高质量冻融囊胚、精确的移植技术，创造了统一的子宫环境，发现肥胖妇女的妊娠结局与正常体重妇女并无显著差异[25]。采用赠卵模型，同样发现肥胖对子宫内膜环境的影响并不明显。但卵子及胚胎质量并不是影响肥胖女性ART结局的绝对因素，仍需要进一步的研究来探讨肥胖对子宫内膜环境的影响。

4 减 重

肥胖女性减重能显著改善月经、促进排卵，提高自然妊娠率。一项系统性研究表明，在ART之前减重，对ART周期取消率降低、可移植的胚胎数量增加、流产率降低、妊娠率及活产率增高有显著影响[26]。此外，控制母亲的肥胖可以降低子代肥胖的风险[27]。女性减重还可以缓解焦虑、抑郁等心理因素，长期的心理应激抑制下丘脑-垂体-促性腺轴的活动，提高生育力、增加妊娠率[26]。

临床有许多减重的方式，例如饮食和生活方式的改变、极低热量饮食、药物干预（二甲双胍、抗肥胖药物）或减肥手术等。一项北欧的多中心随机对照研究显示，通过饮食控制的方法进行减重并不会改善IVF的活胎率，但饮食控制能显著增加自然妊娠的活产率[28]。一项观察性队列研究表明，无论是否有体重减轻，有规律体育锻炼的女性与没有体育锻炼的女性相比，ART妊娠率及活产率显著升高，这可能与运动减少氧化应激和胰岛素抵抗有关[29]。减肥手术能显著提高获卵率、优质胚胎率、妊娠率及活产率[30]，但减肥手术并非减重的最好方式。近年来，越来越多的学者认为，肥胖人群常有不健康的饮食及缺乏锻炼，因此在ART前后的3-6个月内养成良好的生活方式，通过健康饮食及体育锻炼，能获得较好的ART妊娠结局，而不是追求体重减轻[31]。而且，减重的最优策略是体育锻炼、均衡健康饮食、减少酒精摄入[32]。

无论何种减肥方式，减肥的过程会延迟肥胖女性进行ART的时间。随着年龄的增长，卵巢储备功能会逐渐减退，因此需要权衡减肥对ART的益处与延迟ART所致卵巢功能减退的不利影响。BMI对生育力的影响依赖于年龄，年龄较轻时，高BMI会降低女性的生育力，但年龄增长会使得这种影响减弱，当年龄超过37岁时，肥胖对生育力的影响微乎其微[26]。因此，ART助孕前减重更适合于年轻的无卵巢功能减退的肥胖妇女。

目前，ART的资源分配问题受到越来越多的关注，如ART的成本效益、风险和获益，以及是否将BMI作为ART的限制条件。新西兰临床优先准入标准（CPAC）考虑到ART治疗的风险以及子代的健康问题，将BMI＞32 kg/m2的女性限制在ART助孕之外。英国生育协会（BFS）建议肥胖妇女助孕时BMI应降到35 kg/m2以下，BMI小于30 kg/m2更优[33]。美国妇产科医师协会同样建议产科医生对孕期肥胖的特殊孕产妇和胎儿风险提供孕前咨询和教育，或推荐进一步评估和治疗[34]。

除女性肥胖外，越来越多的研究讨论有关男性肥胖对精子质量异常和生育力降低的影响。男性肥胖会降低睾酮水平，影响精子发生和精子功能，肥胖还会引起精子氧化应激，造成线粒体活性降低和精子DNA损伤增加，影响精子浓度和精子形态[10]。Ramlau Hansen等发现当男性和女性都肥胖时，夫妇的达到妊娠时间（time to pregnancy,TTP）更长，说明肥胖对夫妇的自然妊娠具有协同负效应[35]。而且因为夫妇间常有共同的生活方式，如果存在这种协同的负效应，有关生育的研究不仅应考虑女性的体重，还应考虑男性的体重。

无论肥胖所涉及的机制如何，现大多数研究表明肥胖会引起不孕、妊娠率降低、流产率增高、孕期并发症风险增加、子代健康受损等，这些不良的生殖结果在自然受孕、诱导排卵、体外受精/胞浆内精子注射(IVF/ICSI)中均会发生。因此在考虑年龄及卵巢功能的前提下，我们建议肥胖女性在进行ART助孕前积极改善生活方式改变，如运动及健康饮食，以改善ART结局。