高脂血症性急性胰腺炎发病机制及治疗的研究进展

宋英晓，朱惠云，杜奕奇

宋英晓，朱惠云，杜奕奇，海军军医大学附属长海医院消化内科 上海市200433

核心提要： 高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)的发病机制可能与游离脂肪酸的毒性作用、微循环障碍及钙超载等有关，其治疗的关键是迅速降低血脂，后期生活方式的改变以及减轻体重是预防复发的关键，本文就HLAP的发病机制及其临床治疗进展作一综述.

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是各种病因导致的胰酶异常激活的胰腺常见炎性疾病. 胆道结石和酒精是AP最常见的病因，高脂血症是第三大常见病因，4%-10%的AP由高脂血症引起[1]. 但国内最新一项Meta分析显示高脂血症性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)的发生率已超过酒精性胰腺炎的发生率，成为AP第二大常见病因[2]. 随着HLAP的发病率逐年增高，临床上对HLAP的认识也越来越多，本文就HLAP的发病机制及其临床治疗进展作一综述.

1 HLAP发病机制

近年来有关HLAP发病机制的研究逐渐增多，然而其具体发病机制尚未明确，目前较为认可的有如下假设：

1.1 游离脂肪酸的毒性作用 胰脂肪酶将体内的甘油三酯(triglyceride，TG)分解为甘油和游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)，当TG代谢产生的FFA超过了体内清蛋白的结合能力，将造成FFA过剩，过多的FFA可直接损伤胰腺的腺泡和血管内皮细胞，导致胰腺的局部缺血和酸性环境的形成，引发进一步的FFA的毒性作用，酸性环境的形成进一步加速胰脂肪酶的释放及活化，加重胰腺炎的病理损害[3].

1.2 微循环障碍 与人体高血脂形成相关的脂蛋白是乳糜微粒和极低密度脂蛋白[1]，研究表明高血脂患者体内乳糜微粒增多、TG代谢产生大量FFA，此时胰腺毛细血管床内大量沉积的FFA和乳糜微粒可致毛细血管堵塞，一方面使胰腺处于缺血状态，另一方面可引起血液动力学改变，血液黏度增加，更易于形成血栓，加重胰腺微循环障碍，使胰腺组织缺血坏死[4].

1.3 钙超载与内质网应激 经过大量的基础实验研究，钙超载机制在AP的作用越来越得到广泛的认可. 高脂血症可诱发细胞膜及细胞器膜的脂质过氧化，使膜受体介导的信号转导通路出现异常，引起细胞内Ca2+浓度增加，而细胞内的钙浓度可影响胰蛋白酶活化[5]，钙离子浓度增高，可加速胰蛋白酶原的活化，加剧胰腺的自我消化，加重胰腺的损伤. 当胞浆内钙超载时，内质网腔内的钙稳态发生改变，产生内质网应激，内质网应激可诱导细胞死亡和自身炎症反应，Szmola等[6]的一项研究表明，内质网中错误折叠的蛋白酶，例如胰凝乳蛋白酶原C(chymotrypsinogen C，CTRC)积累可导致腺泡细胞内的内质网应激和细胞死亡，内质网应激目前被认为是AP尤其是酒精性胰腺炎的重要致病机制[7].

1.4 基因多态性 国内学者研究发现囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator，CFTR)突变/变异/单体型和肿瘤坏死因子启动子多态性可作为预测HLAP的独立危险因素，在HLAP患者中CFTR基因突变率为26.1%，而在只有高脂血症而无AP发生的患者中CFTR基因突变率仅为1.3%[8]. 另有研究发现载脂蛋白E(apolipo protein E，APOE)基因的e-4等位基因在HLAP患者中存在率更高[9]. 因此HLAP的发生可能与影响脂代谢相关的基因多态性、基因突变有关.

以上这些机制表明HLAP是一种复杂的疾病，它可能受基因、代谢、环境及个体差异的影响，确切的发病机制仍需进一步深入研究.

2 HLAP的治疗

目前对HLAP没有确切的治疗规范，HLAP的治疗以内科综合治疗为主，包括常规治疗和特异性治疗，常规治疗主要有禁食水、早期液体复苏、胃肠减压、营养支持、抑制胰酶分泌及芒硝外敷等，对于合并休克的患者应该积极抗休克、纠正水电解质紊乱，需要注意的是对这类患者的营养支持，起病72 h内禁止输入任何脂肪乳剂，当患者症状缓解、血清TG降至5.65 mmol/L以下，可谨慎输入短、中链脂肪乳剂，在应用过程中还应定期检测体内血脂水平[10]. 最新研究发现高脂血症可影响胰腺炎大鼠和病人的胰腺再生，影响AP患者预后，并且当降低血脂浓度时，可减轻高脂对胰腺再生的影响，有助于胰腺功能的恢复[11]. 因此针对HLAP的特异性治疗主要是降低血TG水平，有研究显示控制HLAP患者TG＜5.65 mmol/L，可以阻止胰腺炎患者病情的进展[12]，目前临床上降低HLAP患者的血TG水平及阻止全身炎症反应的主要措施如下.

2.1 肝素和胰岛素 肝素可以通过释放附着于内皮细胞的脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)，增加乳糜微粒的降解，从而短暂的降低血清TG水平. 但需要注意的是在严重的高血脂导致的胰腺炎中，长期应用肝素可清除内皮细胞表面的LPL，从而导致血清TG水平再次升高.Watts等[13]曾报道了一例孕妇因长期使用肝素后，因LPL缺乏而发生HLAP的病例. 此外肝素可增加坏死性胰腺炎出血的风险. 因此肝素的临床应用还有待进一步证实. 胰岛素通过促进脂肪和肌肉细胞的LPL的合成和活化，从而加速乳糜微粒的降解，有文献报道连续静脉输注胰岛素(0.1-0.4 kg/h)对于患有和未患有2型糖尿病的重度HLAP患者均有效[14]. 目前临床上有文献建议肝素联合胰岛素可作为重度HTGP的一线治疗措施[15]. 但两者联合治疗的有效性还需随机对照大样本量的试验进行进一步的验证. 并且目前临床上还没有研究确切的给出应用肝素和胰岛素治疗HLAP的最佳途径(静脉注射或者皮下注射)[15]. 这些问题都有待于进一步研究明确.

2.2 血液净化治疗 对于重症HLAP患者可考虑行血液净化治疗，目前临床上常用的血液净化治疗主要包括血浆置换(plasma exchange，PE)、血液滤过(hemofiltration，HF)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、血液透析(hemodialysis，HD)等.

2.2.1 血浆置换： 血浆置换不仅能快速降低TG水平，同时也能清除促炎症因子，例如IL-1、TNF-α等，从而避免胰腺的进一步损伤，促进各器官功能障碍恢复，缩短病程，减少住院时间[16]. 据统计少部分患者需要2次或多次PE才能将血脂降到较低水平，大部分患者1次PE即可降低49%-80%血TG水平[17]. 但目前对何时开始PE仍存在争议，有研究认为越早开始PE不仅能快速降低TG水平，还可以迅速控制全身炎症反应[17]，但也有研究发现早期或晚期进行PE在发病率和病死率上无明显差别[18]. 此外PE一般单次治疗需要输注2500 mL血浆，大量输注异体血浆可致发热、过敏、传播疾病等风险. 目前临床上有医师用白蛋白代替血浆，白蛋白一方面避免了输入血浆引起过敏及肺损伤的风险，另一方面白蛋白不需要血型相同及解冻，减少操作时间，最重要的是白蛋白的价格远远低于血浆[19]. 考虑以上因素美国血液净化协会将HLAP作为PE治疗的三类适应症[20]. 此外研究发现在接受PE和未接受PE患者中，临床预后、发病率、死亡率并没有显著差异[21]. 因此，PE的安全性和治疗时机尚需进一步研究.

2.2.2 血液滤过： 血液滤过以类似肾小球滤过重吸收原理，通过自身血压或人工泵形成的压力，使血液流经体外特制滤器. 一方面通过滤过膜滤出大量液体和溶质，另一方面需补充与滤过物质等量的电解质溶液作交换，达到血液净化的目的. 一项研究显示双重血液滤过可缩短住院时间，减少重症AP的复发率，双重血液滤过可快速清除富含TG的脂蛋白，理论上可减少代谢产生的过多的FFA，减轻乳糜微粒导致的血液高黏度，并且血液滤过也可去除促炎症细胞因子，减少氧化应激[22]. 2-3 h的双重血液滤过可降低60%-70%的血TG水平，1-2次的双重血液滤过可降血TG水平从5000 mg/dL降至1000 mg/dL，并且尚未发现与双重血液滤过相关的并发症. 相比于PE，双重血液滤过避免了使用新鲜冰冻血浆导致的过敏反应. 双重血液滤过唯一的缺点就是它昂贵的价格，考虑到它可以缩短住院时间及减少胰腺炎相关的并发症，这些花费是相对可以接受的[22].

2.2.3 血液灌流： HP是指通过特制吸附器装置，清除血液中的内、外源性致病物质达到血液净化的目的，其吸附器特点包括具有特异性配体或具有广谱解毒效应. 连续的静脉-静脉血液滤过(continuous venous-venous hemofiltration，CVVH)，尤其是高流量的血液滤过(highvolume hemof iltration，HVHF)可有效地清除炎症介质并维持血流动力学的稳定，但是CVVH并不能有效的吸附TG这样的大分子. HP是另一种血液净化方式，可吸附循环中大的致病分子，HP相对于CVVH更能有效清除与蛋白质结合的中大分子和毒素[23]. 2011年Tang等[24]通过CVVH和HP成功治疗一名怀孕妇女的高脂性胰腺炎. 近年来研究发现HVHF联合HP能够有效的清除患者体内血脂及血清炎症因子，维持机体电解质平衡[23].

2.2.4 血液透析： HD主要通过将体内血液引流至体外，通过弥漫、对流或吸附的方式进行物质交换，最终将净化后的血液有效回输. HD的目的是清除体内多余代谢产物，同时清除体内过多的水分，维持内环境稳定. 有研究显示HP联合HD治疗高血脂性AP，能够有效快速清除、下调TG水平，能够快速清除炎症介质、肌酐、钾等物质，改善胰腺微循环，控制SIRS，维持机体内环境稳定，从而缩短了患者住院时间[25].

综上，HLAP病理机制复杂，关于血液净化治疗开始与结束的时机、选择何种方式或哪几种方式联合治疗等问题还需要进一步研究.

2.3 基因治疗 HLAP的基因治疗越来越受到重视，家族性LPL缺乏症也称家族性乳糜微粒血症，它是由于8号染色体短臂上编码LPL基因的功能性缺失导致的，患有家族性乳糜微粒血症的患者在儿童期就易导致胰腺炎的反复发作[26]. 其中对于14位S447X基因突变的家族性高乳糜微粒血症患者，基因治疗后50%患者血清TG下降40%[27]. 然而研究发现其效果短暂，治疗12 wk后TG浓度又恢复到治疗前的浓度. 虽然这项治疗已获得欧盟委员会的批准，但其高昂的治疗费用限制了它在临床上的应用.

2.4 后期管理及预防复发 研究显示HLAP患者将TG水平控制在500 mg/dL以下可有效防止HLAP的复发[28]. 为了防止HLAP的复发，生活方式的改变、减轻体重、避免饮酒以及控制糖尿病和限制碳水化合物等二次触发因素是预防复发的关键[12]. 但有一部分人群除改变生活方式外还需服用抗高血脂药物来控制血TG水平，抗高血脂的药物主要有贝特类、烟酸、他汀及ω-3脂肪酸，其中烟酸因其多重的副作用而受到限制. 在一项前瞻性双盲的临床试验中显示每日3-4 g剂量的ω-3脂肪酸可降低HLAP患者30%-50%的TG水平[29]. 此外有研究显示高脂血症患者的双重药物治疗优于单药治疗，在一项随机、双盲的对照试验中发现与非诺贝特单药治疗相比，ω-3脂肪酸和非诺贝特的双重治疗使中位TG浓度降低了60.8%，相比于单药的53.8%，但两者并没有统计学意义[30]. 他汀类的作用也存在争议，一些研究表明它具有保护作用，而另一些研究报道了他汀类药物可导致胰腺炎的发生[31]. 目前在临床上贝特类已被推荐作为一线的药物治疗，贝特类药物在降低TG的同时，还具有升高高密度脂蛋白的作用，此外一部分研究称血浆置换在预防复发性HLAP的复发方面是有效和安全的[32，33].

3 结论

近年来HLAP发病率逐年上升，HLAP的发生和发展是由多种因素共同参与、共同作用的复杂的病理生理过程. 其确切的发病机制尚不清楚，可能与TG水平增高分解产生的FFA增多引起胰腺自身毒性作用、胰腺微循环障碍、钙超载、内质网应激、基因突变有关. 对HLAP的治疗除了胰腺炎的常规治疗外，应同时兼顾降脂及阻止全身炎症反应的特异性治疗，主要包括肝素、胰岛素、血液净化治疗及基因治疗等，药物及生活方式的改变是预防复发的重要措施，但HLAP确切的治疗规范仍有待进一步研究.