原发性肝癌分子靶向治疗基础与临床研究进展

李建基, 杨 哲, 黄赞松

0 引言

原发性肝癌是世界上发病率第2的癌症. 我国是乙肝病毒感染高发国家, 肝癌在我国的发病率仅次于肺癌和胃癌; 肝癌已成为我国癌症相关死亡原因中最常见的原因之一. 原发性肝癌恶性程度高、浸润和转移性强, 发病时症状隐匿不容易察觉, 确诊时多已发展至癌症晚期. 传统治疗手段[1,2]包括手术切除、肝移植、或局部消融、经导管动脉化学栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治疗, 在晚期肝癌患者临床治疗效果及预后非常欠佳. 寻求更有效的治疗方案也成为当下的热点. 随着肿瘤发病机制的探索, 20世纪后期开始提出分子靶向治疗肿瘤概念并认为其具有划时代意义[3], 2007年索拉非尼药物的上市证明了分子靶向治疗肝癌的可行性[4], 分子靶向药物治疗[3]有着精确的高选择性、低毒性性等诸多优点逐渐进入人们的视野. 本文旨在阐述原发性肝癌分子靶向治疗基础与临床研究的最新进展.

1 原发性肝癌分子靶向治疗的基础研究进展

1.1 原发性肝癌异常信号通路

1.1.1 分裂原活化蛋白激酶途径信号通路: 分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途径, 常常被称为RAS/RAF/MEK/ERK信号级联. Ras是一种膜结合的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白, 在正常情况下可以被多种细胞外信号激活, 如生长因子, RTK结合的响应酪氨酸激酶, T细胞受体和佛波醇-12肉豆蔻酸酯-13醋酸酯. 同时研究发现在所有真核细胞动物中均可以发现由Ras激活传导的Raf/MEK/ERK信号通路, 这一信号通路通过Ras、Raf、MEK及ERK特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核进而影响许多细胞功能, 包括细胞增殖, 细胞凋亡, 迁移, 血管生成, 细胞生长规范化和差异化. 同时也被认为促进了肿瘤的发生发展. 在许多癌变组织中都可以发现过度激活及变异的Ras激酶, 90%肝癌中均能发现Raf/MEK/ERK途径被激活[5].

目前没有针对Ras的药物进入临床试验. 但是针对Ras突变蛋白的疫苗疗法, 已经用于包括肝癌在内的实体癌症进行测试[6]. 同时索拉非尼对Raf显示出了明显的抑制活性, 被认为是该信号通路有效的靶向药物.

1.1.2 Wnt信号通路: Wnt信号网包括: 19种Wnt配体(分泌性糖蛋白), 跨膜受体和3个途径(Wntβ-catenin、Wnt/Ca2+、Wnt/pcp)[7]. Wnt/β-catenin信号途径是当前Wnt信号通路研究的热点与重要途径, 研究发现Wnt/β-catenin信号途径中β-catenin与轴蛋白(axin)、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)、结直肠腺瘤性息肉基因(adenomatous polyposis, APC)组成复合调节网络来稳定细胞外向细胞核内的信息传导调控细胞的正常的生长、分化及凋亡. 细胞内β-catenin的大量积累, 使得细胞外向细胞核的信号传导异常活跃, 导致细胞的异常增殖, 促进肿瘤的发生和转移及免疫逃逸中发挥重要作用. 有研究发现在78%肝癌细胞中β-catenin高表达[8]. 目前通过了解利用Wnt信号通路的作用机制来研发有效的靶向药物已成为当下研究新型抗癌药物的主要方向. OMP-54F28是抑制Wnt信号传导的有效拮抗剂[9], 目前与索拉非尼联合治疗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的临床试验正在进行中.

1.1.3 PI3K/AKT/MTOR信号通路: PI3K/AKT/MTOR信号通路包括为PI3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB/Akt)和哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR). 其在肿瘤细胞发生、变异、自噬、扩散和转移中都发挥重要作用. 研究发现原癌基因MYC和Ras以及抑癌基因PTEN和p53均和PI3K/AKT/MTOR信号通路途径相互作用或以异常激活原癌基因及抑制抑癌基因、及干扰细胞自噬功能、促进肿瘤发生发展. mTOR途径是肝细胞中的主要肿瘤起始途径, 并且在高达50%的HCC中出现上调[10]. 半数左右的肝癌中PTEN表达下降, 而PTEN的缺失和PI3K/AKT/MTOR的持续活化有关[11]. 通过细胞信号传导途径的基础研究, 不断研究针对于PI3K、Akt、MTO激酶活性的抑制, 进而抑制PI3K/Akt/mTOR通路在细胞内的信号传导, 抑制肿瘤细胞的发生、发展. 目前PI3K抑制剂RG7321和AKT抑制剂哌立福新(Perifosine)正在临床研发初期阶段, 而MTOR抑制剂依维莫司(Everolimus)、西罗莫司(Sirolimus)和坦西莫司(Temsirolimus)已经用于进展期原发性肝癌的疗效和安全性评价.

1.1.4 JAK/STAT信号通路: JAK/STAT信号通路由Janus激酶(janus kinase, JAK)家族: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2及JAK下游的一类靶蛋白: 信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription, STAT)家族: STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6共同组成. 该信号通路对调控细胞信号传导中起到关键作用, 影响细胞分化、增殖、凋亡、免疫、炎症, 同时与多种细胞信号传导途径在多个层次相关联, 彼此互相活化、相互抑制[12]. 包括肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNFα)[13], 细胞因子信号抑制物SOCS3, 血管表皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、碱性成纤维生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF), Ras激酶共同影响肿瘤的发生及肿瘤血管形成[14,15]. JAK/STAT信号通路最令研究人员瞩目的是JAK2, STAT3. 两者的持续激活不仅诱导癌症的形成, 也会导致癌细胞抵抗凋亡, 此外还会损害免疫系统导致免疫耐受, 使癌细胞逃避免疫监控[16]. STAT3在HCC的起始和发展中起主要作用, 研究表明[17-19], 人肝癌细胞中超过50%以上检测出大量活化的STAT3. 随着研究的深入对于JAK/STAT信号通路的靶向药物的基础研究着重JAKs、STAT家族中的其它成员迈进, 并取得不同程度的进展. 鲁索替尼(Ruxolitinib)是目前能有效抑制JAK活性靶向药物, 并被FAD批准用于骨髓纤维化的治疗. 研究表明[20], Ruxolitinib能抑制HCC细胞中的JAK/STAT信号传导, 发挥抗肿瘤性. 索拉非尼已被报道通过阻断STAT3的活化, 以抑制HCC的生长和转移[21]. 但对于该途径靶向药物的临床应用仍需要大量的临床试验及探索.

1.2 新生血管异常增生相关因子分子靶向治疗

1.2.1 针对VEGF相关信号通路的分子靶向治疗: VEGF可在心、肺、肝、子宫、骨骼肌等组织中分泌, VEGF根据不同的mRNA的构成及表达的差异, 主要分为6个分泌型的糖蛋白. 原发性肝癌为富血流肿瘤, 肿瘤细胞通过促进血管生成作为提供大量营养物质通道为肿瘤组织生长提供养分, 与此同时丰富血流供应给肿瘤细胞远处转移带来便利. 肿瘤血管被认为在恶性肿瘤的发展及转移起到至关重要的作用. 在所有促血管生成因子中, VEGF信号通路发挥了至关重要的作用, 同时也是对促进血管新生机制研究最清楚的[22]; 当机体在创伤、炎症、需氧增加、肿瘤发生等影响下, 机体应激状态下生成大量VEGF, VEGF通过与细胞膜上相应的受体酪氨酸激酶超家族膜蛋白VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)结合, 从而引发相关信号级联的激活, 这些信号级联首先引起现存血管基底膜的分解, 启动VEGF/VEGFR轴触发多重信号网络, 导致上皮细胞存活、有丝分裂、转移和分化、血管渗透, 促进血管新生的发生发展. 研究证实[22], 通过抑制及阻断VEGF信号通路可以抑制肝癌肿瘤血管的生成, 从而达到肝癌治疗上的饥饿疗法抑制肿瘤生长及转移, VEGF信号通路成为肝癌中血管异常增生相关因子分子靶向治疗中的研究重点. 目前仅有贝伐单抗、沙利度胺、恩度是目前VEGF靶向药物治疗的临床用药, 其余多数靶向药物仍在临床初期试验阶段.

1.3 针对生长因子及其受体的分子靶向治疗

1.3.1 针对EGF及其酪氨酸激酶受体的分子靶向治疗: EGF与其酪氨酸激酶受体(EGFR)结合后激活下游信号通路, 包括Raf/MEK/ERK及PI3K/AKT/mTOR信号通路来影响细胞功能, 包括肿瘤细胞增殖、迁移和肿瘤血管生成. 同时肝癌细胞中发现肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、转化生长因子α、β(transforming growth factor α、β, TGF-α、β)及胰岛素样生长因子等均可与EGFR特异性结合, 异常激活下游信号通路, 发挥促肿瘤生长作用. 目前许多文献均报道, 在许多癌症包括肝癌中检测出EGFR的过度表达, 例如, Buckley等[23]报道, 通过免疫组织化学分析检测, 在76例HCC中发现50例(66%)EGFR过度表达, 原位杂交的荧光中的38例HCC中17位(45%)显示出额外的EGFR基因拷贝. 目前通过研究针对抑制EGF及EGFR来抑制肿瘤细胞的增殖信号已经成为靶向药物研究热点. 拉帕替尼, 西妥昔单抗等是当前有效抑制EGF及EGFR, 目前对于用于肝癌靶向治疗研究已经进入临床实验阶段.

1.3.2 针对HGF及其受体(c-Met)的分子靶向治疗: HGF是并不是肝细胞分泌, 而是有组织间充质细胞合成分泌的c-Met受体的天然配体[24]. c-Met是可由HGF配体激活的蛋白激酶受体, 它是由原癌基因MET编码的蛋白, 也称为HGFR或MET蛋白, 该蛋白属于酪氨酸蛋白激酶家族中成员. 研究发现[25], 人类肝癌细胞样品中观察到c-Met表达明显高于正常水平, 同时HGF/c-Met信号通路异常活化, 促进了肿瘤细胞的发展、转移, 因此HGF/c-Met的过度表达增加了HCC的恶性程度及严重影响其预后. 同时HGF/c-MET信号通路通过与VEGF/VEGFR信号通路的相互作用, 使得VEGF异常过表达, 以诱导肿瘤及血管生成[25]. 因此, HGF/c－MET信号通路作为抑制肿瘤细胞增殖及血管再生已成为新的靶向基因治疗基础研究及药物研发的热点. 目前对于该通路的靶向药物主要有以下3类: c-MET激酶抑制剂; HGF/c-MET通路, 阻断剂; HGF/c-MET的免疫抑制剂, 但这3类靶向药物的研究分别处于不同试验阶段. 卡博替尼(Cabozantinib)能特异性抑制MET活性, 发挥抗肿瘤活性, 目前已被FAD批准作为甲状腺癌及晚期肾癌用药, 对于HCC患者一项随机, 双盲, 安慰剂对照Ⅲ期研究也正在进行当中[26].

2 原发性肝癌分子靶向治疗的临床研究进展

2.1 血管生成抑制剂类分子靶向治疗药物临床研究进展

2.1.1 贝伐单抗: 贝伐单抗(Bevacizumab)是首个研发成功针对抑制VEGF相关信号通路的人工合成的单克隆抗体药物. Bevacizumab在抑制肿瘤血管生成及肿瘤的发生发展的治疗中表现出了极大的优越性. 其作为转移性结直肠癌、子宫颈癌、晚期非小细胞肺癌、肾癌等肿瘤治疗中的临床用药取得良好的疗效[27]. Bevacizumab目前虽未被批准作为肝癌的上市治疗药物, 但在临床实验阶段却已经取得令人兴奋与满意的结果. 研究表明[28], 在选取46例使用Bevacizumab治疗无法切除的HCC的患者Ⅱ期临床实验中, 65%的患者中在第6 mo病情无进展. Median无进展生存期(progression-free survival, PFS)时间为6.9 mo, 总体生存率1年为53%, 2年为28%, 3年为23%. 研究人员更是积极探索Bevacizumab联用治疗方案对于肝癌的临床研究. Hainsworth等[29]在对Bevacizumab联合厄罗替尼治疗进展性HCC的Ⅱ期临床试验结果显示, 联合治疗的中位OS和中位PFS分别为15.65 mo和9.0 mo. 但更多的Bevacizumab在单独使用或联合治疗的临床效果需要更多的临床验证.

2.1.2 沙利度胺: 沙利度胺(Thalidomide)早年曾因“反应停”致畸事件被禁用多年. 沙利度胺在抑制血管再生、调节机体免疫、细胞凋亡、抗病毒及炎症发挥重要作用, 再次成为多种疾病的替代或辅助药物治疗[30]. 美国食品和药物管理局(food and drug administration, FAD)批准沙利度胺联合地塞米松作为多发性骨髓瘤的一线治疗. 炎症被提出引起肝癌发生的原因之一和许多肝癌显示升高的炎症细胞因子表达水平[31,32]. 因此沙利度胺可以调节细胞凋亡抑制因子(cIAP)合成, 增强T淋巴细胞增殖, 抗肿瘤介素的分泌, 发挥免疫调节途径及增强抗炎作用, 同时通过阻断VEGF信号相关通路、bFGF表达的信号途径, 抑制血管上皮细胞分裂、转移和分化进而抑制肿瘤血管的发生发展, 目前沙利度胺已被广泛应用于临床用于治疗多种癌症, 包括原发性肝癌[30,33]. Shao等[34]在沙利度胺衍生品来那度胺晚期HCC的二线治疗研究中选取55名晚期HCC患者入组, 发现来那度胺治疗晚期HCC患者疗效评估中有效率为13%, 疾病控制率为53%. 6 mo的无进展生存率为9.1%. 中位PFS和总生存期分别为1.8 mo和8.9 mo.

2.1.3 恩度: 恩度(Endostar, 人重组血管内皮抑素)是由我国研究人员研发成功的新型人重组血管内皮抑素, 并于2005年获得SFDA批准上市作为人血管内皮抑素及新型靶向抗肿瘤治疗药物, 并作为非小细胞肺癌一线治疗. 恩度可以通过下调生长因子(VEGF)分泌进而减弱VEGF诱导的KDR/Flk-1的酪氨酸磷酸化以及ERK、 p38MAPK和p125FAK级联信号通路, 进而抑制血管内皮细胞增殖, 迁移达到抗肿瘤血管生成作用[35]. 恩度目前在肝癌方面的研究仍然处于基础探索阶段. Xu等[36]人的研究中, Endostar能够抑制小鼠肝癌细胞的增殖和浸润并改善甲胎蛋白, TNFα和环腺苷-5'-磷酸及显著下调VEGF水平.

2.2 EGFR抑制剂类分子靶向药物临床研究进展

2.2.1 拉帕替尼: 拉帕替尼(Lapatinib)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂, 通过对EGFR和HER-2/NEU的双重抑制作用, 调节下游信号通路的影响来抑制肿瘤的生长. 因为其药理作用, 目前多用治疗乳腺癌患者. 一项研究中选取26例HCC患者, 通过服用拉帕替尼的剂量为每天口服1500 mg, 观察到中位数PFS为1.9 mo, 中位总生存期为12.6 mo[37]. Chen等[38]人研究表明, 拉帕替尼通过诱导人肝癌Huh7, HepG2和HA22T细胞的细胞毒性进而诱导肝癌细胞自噬消亡作为抗肿瘤的发展. 这项研究的发现给我们提供了看待靶向药物治疗的新观点, 是否所有的靶向治疗药物都拥有诱导肝癌细胞发生自噬, 这同时是否是靶向药物下一个研发的热点.

2.2.2 西妥昔单抗: 西妥昔单抗(Cetuximab)是一种能与EGFR争夺EGF及TGF-a等特异性配体的单克隆抗体IgG1, 相对于与细胞内EGFR及其配体的结合, 西妥昔单抗与配体的结合更具有明显的亲活性. 西妥昔单抗通过减少配体与EGFR的结合抑制受体过表达及抑制下游信号传导途径如PI3K/AKT/mTOR和Ras/MAPK信号通路控制肿瘤的发生. 几种临床研究表明其作为单一药物或组合的靶向药物及联用化疗药物治疗难治性结直肠癌癌症、头颈部肿瘤等均提示有效[39,40]. 但既往一项Ⅱ期临床试验研究表明西妥昔单抗在HCC中没有表现出抗肿瘤活性[41]. 西妥昔单抗联合用药却表现出令人欣喜的结果. 一项临床前期试验表明[42], 西妥昔单抗和雷帕霉素联合应用具有较强的抑制作用对HepG2细胞和Huh-7细胞的生长, 联合西妥昔单抗与雷帕霉素可能是一种新的HCC治疗策略.

2.3 多激酶抑制剂类分子靶向治疗药物临床研究进展

2.3.1 索拉非尼: 索拉非尼(Sorafenib)是第一个用于治疗HCC在临床试验研究阶段及临床应用中疗效确切、显著延长肝癌晚期病人的生存期的口服靶向药物, 于2007被EMEA及FDA批准用于治疗晚期肝癌的一线全身治疗. 索拉非尼的上市正式开启了靶向药物研发的新纪元. 索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂, 多途径抑制肿瘤发生发展的靶向药物. 不仅抑制VEGFR和血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)-β酪氨酸激酶达到抗肿瘤血管生成, 而且通过抑制Raf相关激酶来调节Raf/MEK/ERK信号传导通路中抑制肿瘤细胞的发生发展. 索拉菲尼共同抗肿瘤血管生成与抑制肿瘤细胞的发生发展的靶向药物药物作用延长肝癌病人生存期. 最初Sorafenib Ⅱ期临床试验, 137例初治PHC患者入组, 至少39.4%的病人获得16 wk疾病稳定期, 中位疾病进展时间为4.2 mo, 中位总生存期为9.2 mo, 且药物副作用小, 紧接着SHARP试验等进行了一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的索拉非尼Ⅲ期临床试验, 结果显示索拉菲尼显著延长了晚期HCC患者的生存期(索拉非组vs安慰剂组, 10.7 mo vs 7.9 mo), 最终索拉非尼被FDA批准了用于治疗晚期HCC[4]. 针对于中国HCC患者的索拉非尼Ⅲ期临床试验研究中, 在338名可评估患者中, 实验组与对照组长期服用索拉非尼及安慰剂后中位治疗时间(21.1:18.8 wk)和中位总体生存期(322 d vs 240 d), 无进展生存率分别为183 d和208 d), 索拉非尼对于中国患者依然有着确切的疗效[43]. 目前研究人员积极的探索对于索拉非尼的联合治疗方案, 以求获得更好的疗效. 一项研究表明[44], 选取62例晚期HCC患者中, 15例采用索拉非尼联合放疗治疗(RS组), 47例接受索拉非尼单药治疗(S组), RS的中位PFS, PFS为RS组的总体病变和整体存活时间较长(分别为13.5 mo, 10.6 mo和31.2 mo)S组分别为3.3, 3.5和12.1 mo(P<0.01), 索拉非尼联合放疗具有良好的疗效和安全性, 值得人们关注与研究. 索拉非尼作为HCC患者唯一的一线治疗, 但研究人员同时也发现索拉非尼带来的副作用, 最常见的治疗相关毒性包括腹泻, 恶心, 呕吐和厌食、疲劳, 手足皮肤反应和高血压、出血风险、肾脏毒性, 包括蛋白尿和急性肾功能衰竭[45]. 但目前最让研究人员担心的却是索拉非尼的耐药性, 因为目前为止人类仍然无法找到一款能替代它的靶向药物.

2.3.2 舒尼替尼: 舒尼替尼(Sunitinib, Sutent): 是一种多酪氨酸激酶口服抑制剂, 它通过抑制VEGFRs, PDGFR和c-Kit和RET发挥抗肿瘤作用, 相比于索拉非尼而言舒尼替尼缺乏抑制Raf相关激酶的活性, 所以更倾向于通过抗肿瘤血管生成抑制肿瘤发展. 目前多用于治疗胃肠道间质瘤, 进展缓慢肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)和胰腺神经内分泌肿瘤. 一项舒尼替尼与索拉非尼疗效随机Ⅲ期试验结果中[46], 总共有1074名患者随机分配到研究舒尼替尼组中(n = 530), 索拉非尼组(n = 544)中; 舒尼替尼和索拉非尼, OS分别位为7.9与10.2 mo; 中位PFS 3.6 mo vs 3.0 mo; 舒尼替尼比索拉非尼更加频繁出现严重不良事件相关联, 舒尼替尼OS并不优于或等同于索拉非尼反而显著逊色于索拉非尼, 舒尼替尼并未如研究人员所想体现出卓越的抗HCC活性难免令人失望.

2.3.3 瑞格非尼: 瑞格非尼(Regorafenib)是在索拉非尼问世后在其基础上研发的一种多激酶抑制活性口服靶向药物. 瑞格非尼的药理作用几乎与索拉非尼一致, 同样是通过抑制Raf相关激酶、PDGFR, VEGFR, KIT, FLT3、CSF-1R、RET的相关激酶活性发挥抗肿瘤作用. 不同的一点就是瑞格非尼具有免疫球蛋白和EGF同源结构域(TIE)2对酪氨酸激酶的额外活性. 瑞格非尼与随机安慰剂对照在HCC Ⅲ期RESORCE试验显示, 与安慰剂组相比, 瑞格非尼治疗组的总生存期显着增加(10.6 mo vs 7.8 mo)[47]. FDA批准了regorafenib作为晚期肝癌患者二线治疗, 随诊病人对索拉非尼的耐药性的增加及耐受性的下降, 瑞格非尼也有望成为肝癌治疗的一线治疗的靶向药物.

2.4 mTOR抑制剂类分子靶向治疗药物临床研究进展

2.4.1 依维莫司: 依维莫司(Everolimus)是一种口服雷帕霉素类似物, 通过与mTOR特异性结合阻断PI3K/Akt/mTOR信号传导并抑制下游信号发挥抗肿瘤作用. 目前FAD已批准用于RCC二线治疗[48]. mTOR途径是肝细胞中的主要肿瘤起始途径, 并且在高达50%的HCC中出现上调[10]. 但是, 一项Ⅲ期研究中[49], 通过比较了依维莫司与安慰剂在进展期或不耐受索拉非尼晚期肝癌患者的疗效; 选取546名患者随机按(2:1)比例分配以接收依维莫司7.5 mg/d或安慰剂, 依维莫司组中位OS为7.6 mo(95%CI: 6.7-8.7)和安慰剂组7.3 mo(95%CI: 6.3-8.7), 中位时间用依维莫司和安慰剂进展分别3.0 mo和2.6 mo(HR: 0.93; 95%CI: 0.75-1.15), 两者疗效并无显著不同, 并不能改善患者的晚期肝癌患者, 反而依维莫司因3/4级不良事件和严重不良事件被频繁地报道. 该研究的失败提醒我们一点, 单目标靶点的靶向药物治疗原发性肝癌的不足性, 酪氨酸激酶抑制剂可能才是原发性肝癌重要的靶向药物[50]. 随着Everolimus的不断探索, 希望未来在HCC的治疗方案中Everolimus能作为一线用药, 并且出现更多mTOR抑制剂与联用方案, 以延长HCC生存期.

2.5 靶向药物联合治疗临床研究进展 既往原发性肝癌的治疗方法包括手术治疗、介入治疗、放化疗、局部治疗等在长期的临床实验中均证实了确切的疗效. 随着靶向治疗的发展, 研究人员逐渐探索靶向药物的联合治疗是否使得1+1的效果大于2或等于2乃至或许小于2的结果. 一项研究中选取658例晚期HCC患者分别使得293129和236例患者接受了索拉非尼联合治疗、索拉非尼治疗和TACE, 最终结果显示总体生存期中位数分别为联合治疗16.2 mo, 索拉非尼11.8 mo, TACE 13.5 mo[51]. 目前对于靶向自身药物的联用, 靶向药物联合化疗进行多途径的肿瘤治疗也成为研究人员的研究的热点, 多达数十种靶向药物联用方案均能在文献中查询. 但是经过研究发现靶向药物联合治疗方案却也存在部分结果令人十分失望. 一项多中心, 多国, 随机, Ⅲ期临床试验的结果表明[52], 厄洛替尼联合索拉非尼联合治疗并不能改善晚期HCC患者的生存. Meyer等[53]人研究表明索拉非尼和肝动脉灌注化疗并未显现出抗肿瘤优越的活性而毒副作用常常难以使病人难以耐受. 靶向药物联合治疗的结果有喜有忧, 探索的过程任重而道远.

3 结论

研究人员通过肝癌的发病机制的基础研究中涉及的途径开发出分子靶向疗法, 为原发性肝癌的临床治疗打开一项新的大门. 索拉非尼的问世更是奠定分子靶向疗法在原发性肝癌治疗中的地位, 随着原发性肝癌患者对于索拉非尼的耐受性的降低及药物的耐药性的出现, 我们迫切的需要疗效更好, 副作用小, 价格低廉的靶向药物. 目前, 影响肝癌分子靶向治疗取得新进展的原因有以下几点: (1)其他靶向药物动物试阶段验或临床试验阶段设计缺乏严谨性, 缺乏统一疗效判定, 同时在临床试验阶段难以采用大样本的重复试验; (2)肿瘤的发生是多途径信号相互作用的结果, 单一的调节当前基础研究中明确的肿瘤发生发展的信号通路途径或许并不能使得肿瘤的消亡快于增殖, 因此临床疗效有限. 尝试多种靶向药物联用, 多种途径抑制肿瘤增殖, 靶向药物联合放疗、手术、TACE、局部治疗或许会取得令人惊喜的收获, 成为原发性肝癌治疗新方向; (3)对于肝癌的发生发展, 我们或许并没有掌握其中最核心的病理生理机制, 加强基础研究探索更有效的靶向位点, 为临床研究提供导向; (4)当前靶向药物的研发获得了巨大的成功, 我们也应该认识到即使当前最成功的靶向药物索拉非尼对于原发性肝癌的总体生存期的延长也只是3 mo, 这对于病人的愿景仍然相距甚远, 面对肿瘤的发生靶向药物能否即作为肿瘤的治疗也能作为肿瘤的预防药物, 提前遏制肿瘤的发生对病人而言更显得重要. 我们相信, 随着原发性肝癌的基础研究及临床研究的进一步深入及临床经验的积累, 原发性肝癌的分子靶向治疗会迎来另一个新纪元.