中医药防治胃癌研究进展

许 婉, 刘宁宁, 朱梅萍, 孙明瑜

0 引言

胃癌(gastric cancer, GC)早期缺乏特异性症状与体征, 发现时往往处于疾病终末期, 是严重危害人类健康的消化道恶性肿瘤之一. 早期GC是指癌细胞局限于黏膜层或黏膜下层, 不管肿瘤大小和有无淋巴结转移; 进展期GC是指已经侵入胃壁肌层、浆膜层, 不论病灶大小或有无淋巴结转移[1]. GC的发生是多因素参与的复杂过程, 其中遗传和环境致癌因素在GC的发病中起着重要作用[2,3], 其发病有明显的地区差异和家族聚居现象. 在国际上, 超过70%的GC新发病例发生在发展中国家, 约50%的病例发生在亚洲东部, 主要集中在我国[4]. 据全国肿瘤登记中心发布的2015年中国癌症统计结果[5]显示: 我国GC的发病例数约为67.9万, 仅次于肺癌(73.3万). 可见, GC是我国癌症防治的重点.

在中国早期GC的诊断率仅为10%左右, 虽然针对胃部疾病的诊断技术不断提高, 早期GC(包括直径<5 mm的癌症)的检出更加容易, 但是人们仍普遍认为一个临床前状态的GC发展成可检测到的早期GC需要相当长的过程[6,7]. 现有的GC治疗手段有限, 主要是因为许多GC患者在诊断时已处于疾病晚期, 侵袭、复发和转移是影响GC患者预后的主要因素[8-10]. GC单纯手术治疗的总生存率只有20%左右; 放疗、化疗常用于术前或术后的辅助性治疗; 单克隆抗体药物及基因治疗方法尚未成为主导性疗法, 目前GC的治疗仍以多学科综合治疗为主, 而中医药(traditional chinese medicine, TCM)防治GC是我国的特色和优势, 大量临床实践显示TCM在GC防治中具有积极作用, 特别是在阻止GC癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer, PLGC)进一步发展、GC术后预防复发转移、对化疗的减毒增效等方面显示了一定的优势[11,12]. 本文就GC的病因病机、辨证分型和TCM治疗PLGC, 在GC新辅助化疗、术后化疗、TCM延长生存期等方面的应用做一综述.

1 GC的病因病机

GC属于中医学中的“噎膈”“胃脘痛”等范畴, 《内经》有云: “正气存内, 邪不可干; 邪之所凑, 其气必虚”. 从中医的整体观来看, 肿瘤是全身性疾病的局部表现, 其发生多因饮食不节、情志不畅、劳逸失常、继而寒凝、气滞、血瘀、痰阻, 蕴而化热, 聚成癌毒, 停滞于胃脘, 形成本病, 正气内虚, 为本虚标实; 而疾病发展到终末期, 往往有脾肾两虚之征象. 张景岳有云: “脾肾不足及虚弱失调的人多有积聚之病”, “养正积自除”. 张锡纯在《医学衷中参西录》噎嗝中提到GC一词, 是为“至西人则名为GC, 所谓癌者, 如山石之有岩, 其形凸出也”. 李东垣谓“元气之充足, 皆由脾胃之气无伤, 伤而后能滋养元气. 若胃气之本弱, 饮食自倍, 则脾胃元气既伤, 而元气亦不能充. 而诸病之所由生也”[13]. GC是一个正虚邪实的疾病, 正虚是本, 邪实是标, 多种原因导致脾胃功能失常, 运化失司, 痰凝气滞热毒血瘀交阻于胃, 积聚成块, 是GC的主要病机, 正气亏虚、脏腑功能失调是内在因素[14].

现代医家对肿瘤病因病机的认识也各具特色. 国医大师刘嘉湘教授认为GC多因忧思过度、情志不遂、饮食不节损伤脾胃, 运化失司, 痰湿内生, 气结痰凝所致, 病机以脾虚气滞, 痰毒内结为主, 健脾理气, 解毒消积为基本治则[15]. 也有医家认为肿瘤有别于外感病与内伤杂病, 有独特的发病规律, 在“三因学说”基础上, 可借鉴现代肿瘤病因学, 重视因虚致病、“癌毒”致病及“伏气”致癌论, 病毒致癌, 烟草及食物、环境致癌物, 抑癌基因及癌基因的失衡与活化等, 皆属于“癌毒”、“伏气”范畴; 根据中医文献, 结合现代肿瘤研究成果, 高度概括恶性肿瘤四大类病机: 虚、瘀、痰、毒[16].

2 GC的辨证分型

《实用中医内科学》(第二版)将GC分为肝胃不和型、痰湿结聚型、气滞血瘀型、脾肾两亏型, 当辨证采用舒肝和胃、化痰散结、行气活血、补益脾肾等法, 治疗时需注意疏肝理气和健脾益气[17].

统计分析近10年来在国内公开发表的有关GC中医辨证分型的文献[18], 结果显示6970例GC最常见的证型分别为脾胃虚弱型、肝胃不和型、气血双亏型、痰湿凝结型、瘀毒内结(湿热)型, 并且指出GC术前最常见的证型为肝胃不和型, GC手术后最常见的证型为脾胃虚弱型. 另有通过对634例GC患者进行历史性队列研究[19], 提出GC术后证型主要为脾胃虚弱型、湿热蕴结型、肝气犯胃型和胃腑气滞型; 又将GC术后分为化疗前组和化疗后组, 术后化疗前为脾胃虚弱型、瘀血内阻型、气阴两虚型和气滞血瘀型; 术后化疗后为脾胃虚弱型、瘀血内阻型、气血两虚型和痰瘀互结型等.

3 GC的TCM预防

PLGC是病理学概念, 是指较正常组织或其他病理改变更容易发生癌变的胃黏膜病理改变, PLGC包括肠上皮化生(intestinal intesplasia, IM)和异型增生(dysplasia, Dys), 主要伴存于慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG). CAG的患病率与GC发病率高度相关, 对CAG患者尤其是伴有肠化和Dys者进行病情监测, 对于早期GC的发现意义重大, CAG与PLGC作为在GC发生过程中的重要病理阶段意义非凡, 其中幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是CAG的发生及继续向肠化、癌变发展的主要因素[20,21]. 目前, Correa等[22]提出的胃黏膜癌变模式得到了普遍认可: 正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠化生→Dys→GC.

从CAG等癌前病变到GC的发展过程中, PLGC是极其重要的环节, 针对PLGD的早期诊断和逆转是GC防控的关键[23]. 针对CAG的主要发病因素采取TCM治疗, 阻止其发展、逆转癌前病变这对GC的预防至关重要. 选取CAG癌前病变患者34例[24], 随机分为对照组和治疗组, 对照组给予胃复春片; 治疗组给予养胃消瘀汤, 结论: 养胃消瘀汤治疗CAG癌前病变的疗效确切, 有助于提高H. pylori根除率, 改善患者胃液情况, 值得推广. 以化痰消瘀为法, 选取268例CAG伴有IM或中、重度异性增生患者, 均口服中药化痰消瘀方(药用: 陈皮10 g, 半夏10 g, 半枝莲30 g, 猫爪草30 g, 鸡内金10 g, 紫丹参10 g, 薏苡仁30 g, 蒲黄粉10 g, 蒲公英30 g等)[25], 结果显示总有效率94.78%, 其中萎缩改善率为75.57%, IM改善率为56.98%, 不典型增生改善率为59.20%, 表明化痰消瘀方对CAG癌前病变能够延缓其发展, 具有较好的临床疗效. 研究将90例PLGC患者随机分为对照组和观察组各45例, 实验组采用中医辨证治疗, 对照组采用西林胶囊、维酶素西医综合治疗, 比较两组患者治疗效果[26], 观察组总有效率为95.6%, 显著优于对照组的77.8%, 差异有统计学意义(P<0.05), 认为采用中医辨证治疗可显著提高PLGC疗效, 缓解身体不适症状, 避免不良反应的发生.

4 GC的TCM治疗

4.1 TCM联合新辅助化疗 新辅助化疗是指手术或放射前使用的化疗. 有些局限性癌症单用手术或放射难以完全根除, 如果先用化疗2-3个疗程可令肿瘤缩小、血管供应改善, 有利于随后的手术和放疗的施行; 同时亦可观察到肿瘤对化疗的反应, 及早对可能存在的亚临床转移灶进行治疗[1]. 新辅助化疗最先由Frei[27]在1982年提出, 主要用于治疗头颈部、乳腺和膀胱等部位的实体肿瘤, 取得较好的疗效并逐渐开展至今, 已有30余年的历史. 目前在临床上手术前多主张采用新辅助化疗缩小肿瘤病灶、消灭各种微小转移灶, 达到降低肿瘤分期、提高手术切除率、降低局部复发的目的[28,29]. Wilke等[30]将新辅助化疗应用于GC, 对腹腔镜下确诊但无法进行手术切除的34例进展期GC的患者, 给予依托泊苷＋阿霉素＋顺铂方案化疗, 其中有33例患者的肿瘤得到了降期, 并成功实施了GC根治性切除及淋巴结的清扫.

新辅助化疗联合手术治疗虽然能明显提高进展期GC患者的生存率, 但是患者同时也因此出现了骨髓抑制、肝肾功能的损害、消化道反应等各种毒副作用[31], 严重者甚至危及生命, 因此, 探寻安全有效的抗肿瘤方案是现今的肿瘤医师们关注的热点, 减少化疗期间出现的不良反应, 提高患者治疗的耐受性成为治疗和研究的关键. 近年来, TCM联合新辅助化疗取得良好疗效. 研究将76例可切除GC患者随机分为治疗组例、对照组例, 两组均采用Folfox-4方案[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙注射液(Lv)]进行化疗, 其中治疗组加用中药复方益气活血方进行干预, 一个周期后(14 d)进行手术[32], 结果发现治疗组肿瘤细胞凋亡指数(apoptotic index, AI), 明显高于对照组, 治疗组肿瘤细胞ki-67增殖指数(proliferation index, PI)明显低于对照组(P<0.01). 曹超等[33]对106例进展期GC痰瘀毒结证的患者, 对照组给予新辅助化疗联合腹腔镜辅助GC根治术, 方案采用奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(FOLFOX6)方案进行, 观察组在对照组治疗的基础上, 给予扶正抑瘤方, 结果发现发现扶正抑瘤方联合新辅助化疗对腹腔镜辅助GC根治术治疗的进展期GC痰瘀毒结证的患者临床疗效确切, 明显减轻了因化疗引起的不良反应, 提高了患者的免疫防御功能, 抑制了肿瘤的复发和转移, 值得临床借鉴应用.

4.2 TCM辅助GC术后化疗 手术-术后辅助化疗的治疗模式, 是亚洲各国广泛采用的进展期GC综合治疗模式, 能够改善5年总生存率, 故而广泛应用于临床. 李东垣: “百病皆由脾胃衰而生”, 可见GC的发生发展与脾胃虚弱关系尤其密切. 而手术和化疗均属于祛邪之法, 祛邪即伤正气, 经手术、化疗后患者的脾胃之气更加亏虚, 中焦气机升降失常, 患者出现疲乏无力、胃脘隐痛、食欲不振、恶心呕吐、大便溏泻等消化道症状[34].

TCM辅助GC化疗可以增加化疗疗效、降低化疗不良反应, 从而提高患者生存率. 研究将86例早期GC术后病人分为单纯化疗40例和健脾益气化瘀与化疗结合治疗46例两组[35], 结果中西医结合治疗组的3年存活率、5年存活率均显著高于单纯化疗组. 研究发现接受DC方案化疗的GC患者联合运用益气健脾化积方后, 其改善不适症状及提高免疫功能的疗效优于单纯DC方案组, 在改善化疗后不适症状、提高细胞免疫功能等方面显示出优势, 考虑其增效的疗效作用与调节CD4、CD4/CD8、NK细胞数和TNF-α、INF-γ含量变化、从而改善患者机体的免疫功能相关[36]. 纳入16篇近年有关TCM联合化疗治疗进展期GC与单纯化疗做对照的PCT研究, 釆用Meta分析的方法对TCM联合化疗治疗进展期GC的疗效进行了分析[37]: TCM联合化疗组的生活质量提高率与生活质量稳定率均高于单纯化疗组, 证明了TCM在改善患者生活质量方面有显著疗效. 将50例GC术后化疗患者随机分为两组, 对照组25例采用单纯化疗6个疗程; 治疗组25例配合参苓白术散, 每日1剂, 水煎服, 每周5剂, 连用8 wk, 观察治疗前后体重、胃肠道反应、外周血象(白细胞计数)情况, 结果显示: 两组治疗后的体重、胃肠道反应、白细胞计数的比较差异均有统计学意义(P<0.05), 提示GC术后化疗配合参苓白术散能明显减轻化疗药物的副作用, 改善患者的生活质量[38]. 刘昱[39]将90例患者随机分为治疗组与对照组, 两组各自拟理气和胃汤联合XELOX方案(卡培他滨1000 mL/m2, 口服Bid, d1-d14; 奥沙利铂130 mg/m2, iv d1)治疗GC术后肝胃不和型患者较单纯XELOX方案相比, 可降低患者血清肿瘤标志物水平, 提高临床疗效; 可改善XELOX方案所导致的骨髓抑制及减轻消化道反应; 提高其生活质量.

4.3 TCM延长GC患者生存期 2004年, 美国临床肿瘤学会年会明确提出肿瘤疗效评价的全新指标是提高患者生存质量, 延长生存时间, 相较以往瘤体的大小及肿瘤指标等标准更加合理; 中医抗肿瘤特点是控制肿瘤生长和转移, 同时提高患者的生活质量, 中药能够保持机体与肿瘤细胞处于相对平衡之中, 在控制GC生长扩散的同时缩小肿瘤, 那么即使GC细胞存在, 但是对机体的危害大大降低, 实现带瘤生存[40]. “带瘤生存”是针对“无瘤生存”提出的, 作为临床治疗的目标, 带瘤生存主要适用于以下三种情况: (1)肿瘤已经扩散无法完全切除; (2)肿瘤生长的部位存在重要脏器, 不可切除, 例如胸主动脉、腹主动脉等; (3)肿瘤细胞对放疗、化疗不敏感或患者无法耐受手术及放、化疗[41].

刘嘉湘健脾理气解毒消积方(太子参、白术、茯苓、八月札、淮山药、生薏仁、红藤、野葡萄藤、菝葜、天龙等)为主治疗经剖腹探查确诊的Ⅳ期GC58例, 其中脾肾两虚加党参、菟丝子、薜荔果; 胃热伤阴加北沙参、麦冬、生地; 肝胃不和加柴胡、白芍、枳壳等; 有癥结者加夏枯草、海藻、马钱子、生牡蛎等; 呕血便血加白及、生地榆; 呕吐加旋覆花、代赭石、生半夏; 气血两虚加黄芪、人参、当归等, 治后1、3、5及10年生存率分别为82.75%、46.94%、32.43%及27.8%, 平均生存期为40.6 mo, 中位生存期为26 mo, 最长1例存活33年[15]. 丁忠阳选取208例GC患者, 根据治疗方法不同分为试验组和对照组各104例, 试验组采用三维放化疗结合TCM进行治疗, 对照组采用单纯放化疗进行治疗, 观察2组患者的肿瘤标志物、1年、3年、5年的生存率和肿瘤体积、并发症等[42], 结果显示试验组CA72-4水平明显低于对照组, 差异有统计学意义; 试验组的1年、3年、5年生存率(76.9%, 66.3%, 56.7%)明显高于对照组(65.2%, 53.8%, 44.2%), 差异有统计学意义; 2组患者治疗后试验组肿瘤体积与不良反应发生率均明显低于对照组.

5 结论

手术是早期GC唯一的治愈手段, 但GC早期发现率低, 发现时往往已经处于疾病终末期. 对于GC, 我们应当做到早发现、早诊断、早治疗, 结合临床经验及临床辅助检查, 使病情进展及时得到控制, 使患者生存期延长、生存质量提高. TCM可贯穿治疗全过程, 中西医结合运用, 疗效更佳, 包括PLGC病情的延缓、甚至逆转, 术前、术后配合化疗, 防止复发转移、增加化疗疗效、减轻不良反应, 延长GC患者生存期等方面具有独特优势, 可明显提高患者的生存质量, 值得在临床辨证论治并加以推广应用. 尤其是晚期癌症患者, 身体机能状态差、不能接受或耐受化疗, TCM应成为主要的治疗措施.

TCM在防治GC的应用中也存在一些问题. 如各医家对GC的辨证分型欠标准化, 在临床上需加强整体观念, 应当注意GC患者在疾病发展的不同时期证型的演变, 根据患者病情斟酌药物剂量, 注意辨证施治. TCM防治GC缺乏大样本多中心随机对照双盲实验, 也亟待解决. TCM防治GC有效方剂的作用机制不够明确, 如何利用现代科学技术更好地阐明TCM抗肿瘤的效应机制及物质基础, 如何量化疗效, 是评价中医肿瘤治疗学的关键.