心血宁治疗心血管疾病的临床证据评价与效应机制＊

2019-01-29石兆峰韩松洁何天麦阿斯亚木木沙江商洪才

世界科学技术-中医药现代化 2018年10期

石兆峰，韩松洁，黄涯，何天麦，阿斯亚木·木沙江，商洪才

（北京中医药大学东直门医院北京 100700）

1 研究背景

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是包括高血压，冠心病，脑血管疾病（中风），周围血管疾病和心力衰竭等在内的一组心脏和血管疾病的总称[1]。最新数据显示目前全球有4亿心血管疾病患者，其中近1800万人死亡，直至今日心血管疾病仍然是导致人类死亡的头号疾病，在经济欠发达地区尤为明显[2]。中国心血管疾病形势同样不容乐观，不仅患病人数超过全球一半（2.9亿），而且死亡率居各病因之首[3]。国内心血管疾病的防治强调医患共同参与，严格进行总体风险评估和危险分层，在管控患者生活方式的同时，采用规范的降压、调脂、抗凝、抗血小板、稳定斑块等治疗，尤其注重早期干预和早期治疗[4,5]。

中医药在心血管疾病防治领域发展迅速，理论体系和治疗体系都有创新和发展，例如络病理论的探究以及活血化瘀、解毒通络治法的突破都是其显著代表[6,7]。中西医治疗心血管疾病不仅实现差异化竞争，发挥各自优势，而且相互结合综合干预，有效促进患者的康复[8]。在中成药领域，血脂康胶囊、芪参益气滴丸、芪苈强心胶囊等已经展示中医药治疗心血管疾病的良好临床疗效[9-11]。心血宁是临床常用治疗心血管疾病的中成药，主要成分为葛根提取物和山楂提取物，常用剂型分为片剂、胶囊和滴丸。现代药理学证明心血宁具有扩张冠状血管和脑血管、增加脑及冠状血管血流量、改善心肌氧代谢状况，降低正常区和脑梗死区的氧消耗，清除自由基、抗血小板聚集、降低血脂、抗心律失常、降压等功效[12,13]。

心血宁在临床上被广泛使用，但缺少证据证实其治疗心血管疾病临床有效性及安全性，并且其具体临床效应机制不清。因此本研究旨在通过系统评价方法，全面评价心血宁临床研究证据和效应机制，进一步为未来临床用药提供可靠证据。

2 研究方法

2.1 文献的纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象：单独或联合使用心血宁制剂（片剂、胶囊或丸）且符合说明书适应症的用药患者，不限年龄、性别、种族；②适应症：研究疾病为心血管疾病（包括高血压、冠心病、脑血管病等在内），且无严重的相关合并症（包括心源性休克、不稳定心衰、室颤房颤、肝肾功能不全、过敏、哮喘等疾病在内）；③干预方案：试验组为心血宁相关制剂，可以合并西药治疗，使用方法为口服或注射，对照组干预措施不限；④研究类型：优先选用系统评价/Meta分析、高质量的临床随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs），如果没有相关上述研究，则可选择质量相对较低的临床随机对照试验、临床病例对照研究、队列研究、回顾性研究等。

排除标准：①重复发表的文献或未查到全文的研究；②非临床类或非系统评价/Meta分析研究；③严重数据缺失或存在重大设计缺陷的研究；④患者存在严重的外伤，严重的心、肝、肾等功能不全，肿瘤术后，过敏，哮喘以及精神系统疾病等。

2.2 检索策略

本研究的中文检索词为“心血宁”和“临床研究”；英文检索词为“xinxuening”，“xinxuening capsule”，“xinxuening injection”，“clinical study”。检索区间为各数据库建库时间至2018年9月所有相关文献。

2.3 检索来源

采用计算机检索和手工检索相结合的方式。计算机检索国内医学数据库选择：中国知网（CNKI），万方、维普、中国生物医学文献（CBM）；国外数据库选择：The Cochrane Library，Pubmed，Ovid，Web of Science，Embase。手工检索于北京中医药大学图书馆进行。

2.4 文献的筛选及数据提取

3名研究者组成检索小组（韩松洁，黄涯，何天麦），分别独立检索文献，并将检索结果进行校对与合并，如遇分歧则与第4名研究者（石兆峰）进行讨论并达成一致。检索文献后将文章导入NoteExpress软件（版本3.2）中，按照纳入排除标准筛查文献。首先通过阅读题目和摘要进行文章初筛，题目和摘要不能判断者下载全文进行二次筛选。文献数据提取通过Excel表格进行，主要内容包括文章基本信息、研究类型、疾病名称及所属系统、药物剂型、总人数、实际报告的不良反应/时间、结局指标等。

2.5 证据分级及质量评价

2.5.1 文献证据分级

本研究证据分级按照循证医学五级标准[14]，由两名研究者（石兆峰，阿斯亚）分别进行，结果遇到分歧则同方法学专家（商洪才教授）进行讨论以达成一致：①I级：收集了质量可靠的大样本、多中心、随机对照试验（RCT）和基于RCT研究的系统评价/Meta分析结果；②II级：使用正确而规范研究方法的RCT研究；③III级：未使用随机方法的病例对照研究；④IV级：无对照的病例临床观察研究；⑤V级：描述性研究、病例报告等。在此基础上汇总研究数据并再分级：A级：至少得到2个I类水平证据的支持；B级：至少得到1个I类水平证据的支持；C级：仅得到数个II类证据水平的支持；D级：至少得到1个III类水平证据的支持；E级：仅得到IV或V类水平证据的支持。

2.5.2 文献证据质量

纳入文献的方法学证据质量水平参照Jadad量表评价[15]，由两名研究者（石兆峰，何天麦）分别进行，结果遇到则分歧同方法学专家（商洪才教授）进行讨论以达成一致。要特别注意，若一项试验经过补充资料而多次发表则选择资料最全者进行评价。Jadad量表具体包括以下四个方面：①随机分组序列产生方法：通过计算机产生的随机序列或随机数字表产生的序列（2分）；研究提到“随机分配”，但文中未交待随机序列的产生方法（1分）；半随机或准随机试验（采用交替分配病例的方法，如按照入院顺序、出生日期单双数分配病例的临床试验）（0分）。②随机化隐藏（由医疗中心或药房控制分配方案，或采用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密不透光的信封或其他使临床医师和受试者无法预知分配序列的方法）（2分）；文献中仅提及用随机数字表或其他随机分配方案（1分）；可预测性的措施或未采用随机原则（交替分配、病例号、日期、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的方法）（0分）。③双盲法（文献中描述了实施双盲的具体方法并被认为是恰当的，如采用完全一致的安慰剂）（2分）；文献中仅提及采用不恰当方法的双盲法（1分）；文献中未提及或盲法（0分）。④退出与失访：文献中对退出与失访病例数和退出理由进行了详细描述（1分）；未提及退出或失访（0分）。根据四方面的总分进行综合判断：≥4分者为高质量文献，＜4分者为低质量文献。

图1 心血宁治疗心血管疾病临床证据评价检索流程图

2.6 数据整理及分析

采用Microsoft Office Excel 2016对数据进行整理分析。根据Cochrane Library Handbook[16]建议，对数据进行以下处理:①临床试验中出现3个试验组或对照组情况，将试验拆分为两两对照的两个临床研究，样本量减半；②临床试验中两组均使用相同干预措施，对研究类型进行降级处理，即拆分为两个病例系列进行描述。

3 统计学分析

对心血宁治疗心血管病的临床试验结局指标用RevMan软件（Version 5.3.Copenhagen:The Nordic Cochrane Centre，The Cochrane Collaboration，2014.）核对。连续变量采用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）或标准化均数差（Standardized Mean Difference，Std.MD）表示，分类变量采用相对危险度（Relative Risk，RR）表示，两者效应量均用95%可信区间（Confidence Interval,CI）表示，结果以P＞0.05为差异无统计学意义，P＜0.05 为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有显著统计学意义。

4 研究结果

4.1 文献筛查结果

数据库中初步检索到相关文献共55篇，其他途径未检索到相关文献。其中中文53篇，英文2篇。将所检索的文献输入NoteExpress软件进行文献管理及筛选，最后纳入符合要求心血宁片相关文献16篇[17-32]，心血宁注射液1篇，心血宁胶囊0篇（图1）。17篇中心血宁片与心血宁胶囊药物组成一致，而其中1项研究[38]为早期研究（1977年），选用的心血宁注射液的药物组成与目前研究所用成分不一致（山楂树叶中提取物，具有降压扩冠作用），故排除。综上最终纳入16篇符合要求的研究。纳入的心血管疾病临床研究中包括原发性高血压7篇[25-29,31,32]、冠心病7篇[17-22,24]（其中稳定型心绞痛2篇[20,21]，不稳定型心绞痛1篇[19]，未说明冠心病类型4篇[17,18,22,24]）、慢性心力衰竭1篇[30]、高脂血症1篇[23]。16项全部为临床研究[17-32]，其中1项为病例对照研究[20]，15项为RCT研究，未纳入I类证据Meta分析。纳入研究临床证据分级结果：A级0篇，B级0篇，C级9篇[18,19,23-26,28,31,32]，D级7篇[17,20-22,27,29,30]；文献证据质量评价结果：高质量文献0篇，低质量文献17篇（表1）。

表1 纳入文献证据分级及质量评价

表2 心血宁治疗高血压病纳入研究基本特征

4.2 临床证据评价

4.2.1 心血宁治疗高血压病

共有8项为评估心血宁治疗高血压病的专项临床研究，其中有1项[22]评估治疗冠心病研究结局指标中涉及血压水平变化。8项研究中5项为C级证据，3项为D级证据。均为低质量研究。实验组以心血宁片联合西药（缬沙坦分散片或卡维地洛）治疗方式为主（6项），另外2项单用心血宁[22,25]。对照组以缬沙坦分散片和卡维地洛等西药治疗为主（6项），2项研究[22,25]对照组药物选择其他中成药（心可舒和复方丹参片）（表2）。

6项研究[25-29,32]评估心血宁治疗高血压病临床疗效，但对临床疗效的显效标准未达成一致。其中5项研究以《中国高血压防治指南》为标准[33]，1项[27]以《药物临床研究指导原则》为标准[34]。除2项研究治疗周期为12周外[27,32]，其余4项为1-2个月。6项研究均显示心血宁治疗高血压相较于对照组有显著疗效，进行总显效率的Meta分析，结果显示同质性较好（P=0.10，I2=45%），合并效应量具有显著统计学意义（Z=5.31，RR=1.16，95%CI[1.10,1.23]，P＜0.01），一定程度上提示心血宁治疗高血压具有显著疗效（附图1）。

表3 心血宁治疗冠心病心绞痛纳入研究基本特征

表4 心血宁治疗慢性心力衰竭纳入研究基本特征

7项研究[22,25-29,31]评估心血宁治疗后高血压病患者收缩压和舒张压的变化情况。其中4项研究以《中国高血压防治指南》为标准，1项[26]以《药物临床研究指导原则》为标准，另外2项[22,31]研究未明确说明。除1项研究患者的治疗周期为12周外[27]，其余6项为1-2个月。7项研究均显示心血宁治疗后高血压病患者收缩压和舒张压水平均低于对照组，Meta分析结果显示虽然纳入研究的同质性均较差（P＜0.01,I2=97%），但合并效应量均具有统计学意义（收缩压：Z=3.53，Std.MD=-1.61，95%CI[-2.51,-0.71]，P＜ 0.01；舒张压：Z=3.39，Std.MD=-1.67，95%CI[-2.64,-0.70]，P＜0.01），在一定程度上提示心血宁在改善高血压病患者收缩压和舒张压方面具有优势（附图2，3）。

4.2.2 心血宁治疗冠心病

共有7项研究[17-22,24]评估心血宁治疗冠心病的临床疗效，其中6项为心血宁治疗冠心病稳定型心绞痛，1项为治疗不稳定型心绞痛[19]。7项研究中3项为C级证据，4项为D级证据。均为低质量研究。治疗组除2项研究[20,21]为心血宁片联合西医常规治疗外，其余5项均为单用心血宁片。对照组中4项[17,18,22,24]采用中成药复方丹参片和心血舒治疗，3项采用西医常规治疗。7项研究均未能对冠心病疗效显效标准达成统一，分别采用中医、西医或者中西医联合诊疗标准进行评估。7项研究除1项[20]为病例对照研究外，6项研究治疗时间为2周或1个月（表3）。

7项研究均显示心血宁治疗冠心病相较于对照组有显著疗效，Meta分析结果显示研究的同质性较好（P=0.34，I2=12%），同时合并效应量结果具有统计学意义（Z=5.65，RR=1.24，95%CI[1.15，1.33]，P＜0.01），进一步提示心血宁在治疗冠心病方面的显著疗效（附图4）。

4.2.3 心血宁治疗慢性心力衰竭

只有1项[30]研究评价心血宁治疗慢性心力衰竭，为D级证据、低质量研究。治疗组为心血宁联合西药常规治疗，对照组为西药常规治疗。研究诊疗标准为《中药新药临床研究指导原则》和《临床诊疗指南：心血管分册》中慢性心力衰竭的诊疗标准[35,36]。在临床有效性方面，根据《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》制定疗效评定标准[37]，结果显示治疗组总有效率达94.4%，对照组总有效率为82.3%，两组比较差异有统计学意义（P＜ 0.05）（表4）。

4.2.4 心血宁治疗高脂血症

只有1项[23]研究评价心血宁治疗原发性高脂血症，为C级证据、低质量研究。治疗组单用心血宁，对照组单用心可舒。研究针对患者疾病证型为气滞血瘀型，但未明确说明诊疗标准和疗效标准。在改善血脂疗效方面，此研究的3个研究中心均提示心血宁显著优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。同时提示心血宁具有抗凝、降纤、降低血黏度、改善血液循环的功效，并且无不良反应。除本项研究外，还有2项研究[26,27]分别评价了心血宁治疗后患者血脂的变化状况，Meta分析结果显示研究的同质性较好（I2=0），治疗后治疗组患者总胆固醇水平（Z=5.21，MD=-0.35,95%CI[-0.48，-0.22]，P＜0.01）和甘油三酯水平（Z=6.66，MD=-0.81，95%CI[-1.05，-0.57]，P＜ 0.01）显著低于对照组，合并效应量具有统计学差异。综上可以得出心血宁在改善患者高脂血症，降低患者血脂水平具有一定疗效（表5，附图5，6）。

表5 心血宁治疗高脂血症纳入研究基本特征

5 临床效应机制

通过检索相关数据库，显示心血宁相关文献均为临床研究、药品成分分析研究及综述类研究。未发现相关探究心血宁治疗心血管疾病效应机制的实验研究。综上可以看出心血宁实验研究基础欠缺，对临床效应机制研究不清，不能有效指导临床应用。

6 结论

基于现有相关临床研究和报告，本研究发现原发性高血压病是心血宁临床应用最多的心血管疾病，其次是冠心病，而关于心力衰竭及高脂血症的临床试验各自只有1项。纳入研究实验组的总有效率在86.4%-99.04%之间。仅有1项研究中报道不良反应[17]，具体表现为注射部位疼痛和硬结，例数不明。由于心血宁的临床研究较少，且纳入研究患者数量偏少，文章质量偏低，证据较差，不足以有效指导临床，今后应在心血宁说明书指导用药的前题下，进行规范的大样本、多中心临床研究，以求得到高质量证据，进一步指导临床安全合理用药。

附件：Meta分析森林图