基于弥散张量白质网络的阿尔茨海默病研究

蔡大煊，姚旭峰，黄钢

1.上海理工大学医疗器械与食品学院，上海200082；2.上海健康医学院医学影像学院，上海200120；3.上海市分子影像重点实验室，上海200120

前言

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease,AD）是发生在老年人群的神经系统退行性疾病，临床表现为认知功能的衰退和神经异常［1-2］。有研究表明，AD患者的患病率以及死亡率都呈现一个上升的趋势，并且发现老年性痴呆的人数也呈上升的趋势［3］。因此，探寻早期诊断AD的方法以及生物学标记物具有重要的社会意义和价值。

弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging,DTI）是一种最近较为热门的影像技术，它能够通过水分子在各个维度的偏向性来重建白质纤维的走行［4］。以往对AD的研究主要是从大脑的功能连接入手，在不同任务需求下对大脑网络进行激活，来评估AD患者大脑局部脑区功能的异常。随着DTI技术的兴起，为科研者重建AD患者结构网络的连接提供了可能。

目前，对复杂结构网络的评估主要是借助图论的知识，将大脑网络转化为节点和边的连接，通过拓扑参数量化网络信息［5］。一个基于DTI结构网络的横向研究发现，网络拓扑参数能够很好地描述AD患者失调的结构连接［6］。另一个研究也证实网络拓扑参数的改变能够暗示AD患者结构连接的异常［7］。然而到目前为止，我们对脑结构网络的理解尚不明确，为此网络拓扑参数仍需要进一步为AD脑结构网络的研究做出阐述。本研究主要通过DTI技术构建加权结构网络，分别从全脑和特定脑区两个水平量化网络拓扑参数，评估AD患者大脑微观结构的变化。

1 对象与方法

1.1 对象

本实验所采集的被试分别是20例AD患者［男9例，女11例；平均年龄（71.00±6.59）岁］和19例正常人［男8例，女11例；平均年龄（71.30±4.12）岁］，且所有被试都默认为右利手。AD患者的诊断标准采用的是临床痴呆分级，本次研究中AD患者组的平均临床痴呆分级为0.975±0.300，而正常组的平均临床痴呆分级为0。

1.2 图像采集

实验数据都是来自AD神经影像倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative,ADNI）数据库，图像都是用GE公司的Signa HDxt采集，DTI参数为：TR=12 300～13 000 ms，TE=68.3～68.7 ms，层厚=2.7 mm，采集矩阵=128×128，梯度方向为46。T1结构像的参数为：TR=6.984 ms，TE=2.848 ms，层厚=1.2 mm，采集矩阵=256×256。

1.3 数据处理流程

本研究处理数据的流程主要分为3个部分，如图1所示。第一部分为脑网络的重建，第二部分为脑网络的分析，第三部分为脑网络的可视化。

1.3.1 脑网络的重建 我们使用PANDA软件（https://www.nitrc.org/projects/panda/）进行脑结构网络的重建［8］，首先将T1加权结构像线性配准到标准空间下，然后将配准的T1加权像非线性配准到蒙特利尔神经学协会（Montreal Neurological Institute,MNI）空间，再通过反变换将MNI空间下的自动解剖标记（Automated Anatomical Labeling,AAL）模板［9］提取到标准空间下，另一方面通过确定性纤维示踪［10］对全脑纤维束进行重建，最后将AAL模板与全脑的纤维束进行结合得到白质结构网络。

1.3.2 脑网络的分析 基于脑网络的重建可以得到3个连接矩阵，分别是各向异性分数（Fractional Anisotropy,FA）矩阵、纤维束数目（Fiber Number,FN）矩阵以及纤维束长度（Fiber Length,FL）矩阵。之后，使用Gretna软件（https://www.nitrc.org/projects/gretna）进行脑网络的分析［11］，将FA×FN作为白质结构网络边的权重，定量计算加权白质网络矩阵，最后得到加权白质网络的拓扑参数。

1.3.3 加权结构网络常见拓扑参数 网络强度（Sp）：网络中所有节点边权重总和的平均值，其中Sp(i)是指连接节点i的边权重总和，Sp反映的是整个网络结构的稳定性［12］：

加权特征路径长度（Lp）：网络中任意两节点间的最短路径长度总和的平均值，其中N是指脑网络中节点的总个数，min{Lij}是指节点i与节点j之间的最短路径，Lp是描述网络信息传递效率的参数［12］：

加权簇系数（Cp）：网络中所有节点邻居间实际连接的边的数目与可能的最大连接边数的比值的平均值，其中ki是指连接节点i的边个数，wij是指边的权重，Cp反映的是网络局部的连接信息［12］：

小世界属性（σ）：人脑所具有的一种模态特性，它介于随机网络与规则网络之间，即具有较短的加权特征路径长度以及较高的加权簇系数。其中分别是指100个随意网络的平均簇系数和平均路径长度。目前，我们认为如果一个真实网络的σ值＞＞1，则认为该网络具有小世界属性［13］：

全局效率（Eg）：网络中各脑区之间最短路径长度的调和平均数的倒数，Eg量化的是网络中并行信息转化的效率［12］：

图1 脑网络处理流程Fig.1 Brain network processing

局部效率（Elocal）：网络中所有节点邻近子网络全局效率的平均值，其中Eg(i)是指节点i邻近子网络的全局效率，Elocal反映的是网络的容错率［12］：

介数中心性（BCi）：在网络中经过该点的最短路径的个数与最短路径总数的比值，其中δjk表示从节点k到节点j所有最短路径的个数，δjk(i)表示节点k到节点j的最短路径中经过节点i的个数。BCi反映的是节点在网络中的重要程度，若BCi值大于一个标准差加介数平均值（BCi＞mean+S.D.），则该节点就是核心节点［12］：

1.3.4 脑网络的可视化 为了能够方便直观地观察脑白质微观结构的变化，我们使用BrainNet Viewer软件（https://www.nitrc.org/projects/bnv/）对大脑网络进行三维显示，并定性分析各脑区之间结构连接的改变［14］。

1.4 实验设计

本研究主要从全脑和局部脑区两个水平，通过脑网络拓扑参数和白质连接的变化去评价AD患者白质结构的异常。在全脑水平，我们主要通过Sp、Lp、Cp、Eg、Elocal、σ等6个拓扑参数去评价AD患者全脑结构的异常，并且重建了AD患者全脑的白质连接网络。在此基础上，我们通过Lp、Cp、Eg等3个参数进一步评估AD患者左右半球微观结构的改变。在局部脑区水平上，我们选取楔前叶作为感兴趣脑区，分别通过网络拓扑参数以及白质局部连接的变化评估楔前叶微观结构的改变。有相关研究表明，楔前叶与情景记忆、自我意识等高级认知功能相关［15］。因此，研究楔前叶局部连接的变化有助于我们进一步了解AD的病理进程。在本实验中，网络拓扑参数设定的阈值类型是稀疏度，范围是0.05～0.40，实验所需的拓扑参数都是在0.40这个阈值下测量的，在这个阈值下可以确保连接矩阵中每个节点都有连接。在统计学分析的方法上，我们应用的是双样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 实验结果

2.1 全脑水平的网络属性评估

如表1、图2和图3所示，AD患者的Lp值上升，Eg、Sp、Elocal值下降，并且在图中可以很直观地发现AD患者全脑网络连接变得稀疏，反映的是大脑结构网络信息传递的效率下降，白质网络的稳定性下降，使得大脑更易受到攻击。Cp、σ值并没有统计学差异，然而AD患者的小世界属性在一定程度上是弱化的。如表2所示，AD患者左半球Lp、Cp值上升，Eg值下降比右半球明显，表明AD患者左半球白质结构的改变比右半球明显。

表1 AD组与正常对照组全脑网络拓扑参数的差异性分析Tab.1 Difference analysis of the whole brain network topological parameters between AD group and normal control group

图2 AD组与正常对照组全脑节点（标注的为核心节点）Fig.2 The whole brain nodes in AD group and normal control group(The marked nodes are hub nodes.)

图3 AD组与正常对照组的全脑网络Fig.3 The whole brain networks in AD group and normal control group

2.2 特定脑区水平的网络属性评估

如表3所示，两侧楔前叶脑区的Lp值上升、Eg值下降，而Cp、Elocal值并没有明显差异。如图4所示，AD患者两侧楔前叶脑区的节点大小明显减小，表明它们在网络中的地位是下降的，并且两侧楔前叶的局部白质连接在一定程度上也是减弱的，表明在AD的病理进程中楔前叶脑区受到了影响。

表2 AD组与正常对照组大脑半球网络拓扑参数的差异性分析Tab.2 Difference analysis of hemispherical network topological parameters between AD group and normal control group

表3 AD组与正常对照组楔前叶脑区网络拓扑参数的差异性分析Tab.3 Difference analysis of precuneus topological parameters between AD group and normal control group

图4 AD组与正常对照组楔前叶脑区的局部连接Fig.4 Local connectivity of precuneus in AD group and normal control group

3 讨论

在本研究中，我们基于DTI技术重建了大脑的结构网络，并且分别从全脑和局部脑区两个水平去评估AD患者和正常对照组网络拓扑参数的差异。

在全脑水平上，我们研究发现AD患者的Lp值上升，Eg、Sp、Elocal值下降，这与Daianu等［16］的研究结果一致，表明AD患者各脑区之间的信息传递效率下降，网络的整体连接变得稀疏，更易受到外界的攻击。在本研究中，虽然σ值并没有统计学差异，但是AD患者的σ值是减少的，表明AD患者和正常人都具有小世界属性，而AD患者的小世界属性在一定程度上是减弱的。在此基础上，我们进一步研究AD患者和正常对照组左右半球拓扑参数的差异，发现AD患者左半球Lp、Cp值上升，Eg值下降比右半球明显，表明左半球的失连接大于右半球，最终导致AD患者的半球白质网络出现异常的右偏拓扑不对称性。这与Liu等［17］研究结果相似，他采用内在偏侧指数进行单因素分析发现，AD患者出现异常的右侧优势，进一步证实AD患者左脑出现了广泛的白质连接异常。

在局部脑区水平上，我们选取楔前叶作为感兴趣脑区，发现AD患者两侧楔前叶脑区的Lp值上升、Eg值下降，并且这两个脑区的节点大小也明显减小，这表明与楔前叶邻近脑区的信息传递效率下降，白质连接强度在一定程度上也有所弱化。楔前叶是与许多高级认知功能相关的脑区，在AD病理进程中受到累及将会导致相关认知功能障碍，进一步证实了AD患者情景记忆、短时记忆等认知功能的退化［18］。

本研究通过白质结构网络的拓扑参数来评估AD患者与正常对照组之间的差异，为科研者进一步研究AD的病理学改变提供了新的途径。现已有研究通过白质结构网络拓扑参数进行纵向AD研究的预测，并指出全局效率Eg能够有效预测AD发生率［19］。这表明白质网络拓扑参数具有作为预测标记的潜力，在今后AD的相关研究中具有较好的发展前景。此外，在本研究中对AD患者半球白质网络偏侧行的研究主要是从全局的角度去分析，因此我们的后续工作主要从局部脑区的角度去分析AD患者网络的偏侧行，来进一步研究AD的发病机理。

本研究还存在不足，主要局限性如下：（1）数据量不够大；（2）确定性纤维追踪算法在复杂脑组织的纤维重建上会出现误追踪，导致假阳性的结果；（3）节点的模板没有统一的金标准。