对多动症儿童病理机制的探讨

蔡晶晶 徐方忠

1.浙江理工大学； 2.浙江省立同德医院临床心理科

前言：注意缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）又称儿童多动症，是一种注意障碍和/或多动-冲动受到一定水平损害的神经发育障碍，临床表现为持续超过6个月出现与年龄阶段不相符的注意障碍、多动、冲动等症状[1]。三种反应抑制成分的缺陷是儿童多动症执行功能障碍的核心成分[2-4]。儿童多动症比其他神经发育障碍的患病率相对较高，最新Meta分析研究认为近17年来，我国学龄前儿童多动症患病率为6%，估计有两千万的多动症儿童[2]。这些儿童多动症中有30%的症状会持续到18岁以后，对患者的家庭、学业、职业和社会生活等方面产生广泛且终生的消极影响，甚至违法犯罪行为[3]。

一、多动症的遗传基因

从基因遗传学方面考虑，儿童多动症是一种多基因疾病，遗传度平均为0.80，主要是DA（多巴胺）、NE（去甲肾上腺素）和5-HT（5-羟色胺）有关基因的作用，与其有关联的候选基因众多，遗传机制尚未确立[7-11]。目前发现与其相关联的基因及其多态性包括：DAT1、DRD4（多巴胺），SLC6A4多态性（5 - HTT基因）以及NRXN1基因的两个单核苷酸多态性（rs1592728和rs4971652）；候选基因即可能与儿童多动症相关，包括DRD1基因（A-48G多态性），MAOA基因（单胺氧化酶A），MHC中的C4B无效基因及HLA - DR131基因等[7-11]。研究认为多动症的患病危险因素是1065T相关的基因型[8，9]。卢青等对多动症儿童（n=756）和年龄匹配的正常对照儿童（n=133），选择NRXN1基因的两个多态性位点进行检测，结果显示多动症儿童的反应抑制功能与脑成熟度、智商和rs4971652GG基因型呈负相关；正常儿童的反应抑制功能与脑成熟度和智商呈负相关，揭示多动症儿童反应抑制功能可能与NRXN1基因有关[7]。关于有多动症病史的家族、双胞胎及收养实验的研究表明ADHD与遗传因素有关，遗传率约为75%～92%，同卵双胎比异卵双胎的多动症儿童在行为障碍方面的存在差异显著，提示遗传因素的影响[10]。

以上相关研究的说明儿童多动症有明显的遗传因素。这些多动症的遗传基因与神经递质、神经电生理觉醒和神经发育损伤等密切相关，如多动症儿童的基因与相关酶的代谢有关。

二、多动症的生化因素

多动症儿童存在微量元素（高铅、低铜、低锌）失衡，n-3类不饱和脂肪酸缺乏以及神经递质（CA，DA，5-HTT和NE）系统存在异常[12-16]。李红等对多动症儿童（n=118）和正常儿童（n=100）进行分析发现与正常儿童相比，多动症组锌（Zn）含量明显低，铅（Pb）和镁（Mg）含量明显高[13]。杜文永等对多动症（n=108）和正常儿童（n=108）的血清微量元素进行检测、分析、比较，发现与正常儿童相比，多动症儿童血清铜（Cu）、锌（Zn）水平明显低，血清铅（Pb）水平明显高，而钙（Ca）、镁（Mg）、铁（Fe）、磷（P）水平差异均无统计学意义[14]。杜文永与李红等的研究在多动症儿童血清含镁（Mg）的量是否比正常儿童高上存在争议，但能够确定与正常儿童相比，多动症儿童的血清存在高铅（Pb），低铜（Cu）和锌（Zn）的情况。杜文永等进一步研究发现多动症儿童的行为障碍与血铅水平均呈正相关，注意缺陷与血锌水平呈负相关[14]。根据研究结果可建议在儿童康复训练过程中需要降低多动症儿童铅（Pb）的摄入，提高锌（Zn）的摄入。

多动症儿童与正常儿童相比血红细胞膜以多不饱和脂肪酸差异（n-3类）为主[12，15]。 马莉萍等对多动症儿童（n=79）和正常儿童组（n=50）采集静脉血分析其脂肪酸差异，发现与正常儿童相比，多动症儿童血红细胞膜的多不饱和脂肪酸中的亚油酸（LA）明显高，AA、EPA等多不饱和脂肪酸明显含量低[15]。马莉萍等又将多动症儿童（n=79）采用不同浓度的n-3多不饱和脂肪酸的膳食补充干预（3个月），发现多动症儿童体内α -亚麻酸（ALA）、n-3（EPA）等水平显著提高，亚油酸（LA）显著降低[15]。金伟敏采用哌甲酯联合n-3类多不饱和脂肪酸对多动症儿童（n=50）进行二阶段交叉设计的试验，发现联合n-3多不饱和脂肪酸的药物干预组多动症儿童的注意缺陷评分和多动/冲动评分显著降低[16]。根据研究结果可建议在多动症儿童的康复干预中，适当补充n-3类多不饱和脂肪酸可达到辅助训练的效果。

从神经递质方面考虑，儿童多动症活动过度的原因是儿茶酚胺（CA），单胺类神经递质如多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HTT）和去甲肾上腺素（NE）的合成、消除、酶降解及受体密度等代谢紊乱[12-18]。研究认为儿童多动症存在甲基转移酶（儿茶酚胺CA）合成、降解等代谢紊乱，以致对进入脑的无关刺激抑制功能不足（抑制干扰），导致对各种刺激不加选择地做出反应（抑制持续和优势），从而引起注意缺陷和多动/冲动行为[8，12]。DA（多巴胺）在DA -β -羟化酶和抗坏血酸的作用下，进行羟基化产生NE（去甲肾上腺素），如哌醋甲酯类药就是通过抑制中枢区相关的转运体来增加突触间隙CA，DA和NE的浓度和传递[17]。研究发现儿童多动症血中NE（循环血液中的NE主要来自肾上腺髓质）显著升高，5-HTT显著下降；而儿童自闭症血中5-HTT和NE水平变化是相反的，揭示了多动症儿童血中的NE（高）和5-HTT（低）对其行为和注意的影响[18]。临床上通过托莫西汀（选择性NE再摄取抑制剂）控制和调节NE代谢，降低NE的血浓度，改善多动症儿童症状[18-20]。根据研究结果可说明，导致多动症儿童紊乱神经递质的原因是遗传基因，生化因素（高血铅、感染、缺氧、缺铁、营养不良），神经电生理觉醒不足和神经发育损伤等相互作用的结果。

三、多动症的脑电变化机制

多动症儿童的脑电变化反映脑神经元整体的电活动变化对其注意和行为的调节[22-24]。儿童多动症具有θ波活动增加，α波的减少，总体频率下降的脑电特征，提示儿童多动症有神经生理电觉醒不足（大脑皮质抑制功能不足）的特点[22]。

杨良政等[23]对多动症儿童（n=66）和正常儿童（n=38）进行静息EEG检测和Go/No-Go的事件相关电位（Event-related Potentials简称ERP）检测5分钟，发现多动症儿童比正常儿童在EEG检测的θ 波（3.5-7.5Hz）的功率有显著差异，与脑成熟（年龄）呈负相关；ERP检测CNV -P z和Nogo-P3-Cz有显著的组间差异，受年龄因素（最大），状态因素（最广泛），电极因素（最小）的影响。以往的研究认为与正常儿童相比，多动症儿童的P300潜伏期相对延长和波幅相对较低，可能与注意反应延缓和反应抑制损伤有关[24-27]。全琰等对多动症儿童（n=100）和正常儿童（n=100）的前额区和中央区脑电变化进行ERP检测和SNAP-IV评分，结果与正常儿童相比，多动症儿童在前额区及中央区的P300潜伏期相对延长和波幅相对较低，多动症各亚型组间及SNAP-IV评分的（中度组-重度组）组间的P300无统计学意义[26]。陶丹红等对多动症儿童（n=30）和正常儿童（n=30）进行IVA -CPT和SNAP-IV检测，结果多动症儿童的脑电变化同全琰等的研究，进一步揭示多动症儿童在中央区的P300差异更显著[27]。研究提示多动症儿童神经电生理觉醒不足（信息加工处理的速度减慢），不同脑区的抑制功能不足，导致注意缺陷、记忆缓慢及执行功能的缺陷。多动症儿童的神经电生理觉醒不足的原因可能是年龄（脑成熟度），被试状态，遗传基因，生化因素（高血铅、感染、缺氧、缺铁、营养不良）和神经发育损伤等相互作用的结果。

四、多动症的神经发育损伤

从神经发育损伤方面考虑，儿童多动症是以前额叶功能损伤，前额叶-纹状体环路，前扣带认知区和神经环路（CSTC）损伤为主[28-34]。多动症神经环路发育损伤原因可能是包括母孕期、分娩和神经发育过程出现：妊高症、寒冷刺激、营养失衡（低体重或高血铅）、贫血（缺铁）、酗酒、抗癫痫类药，中枢神经系统感染等[13]。

前额叶皮层的损伤导致执行功能障碍，既往对多动症的前额叶的研究发现多动症儿童的双侧前额叶的皮层厚度和体积明显少于正常儿童，并且前额叶皮质的表面积发育水平明显落后于正常儿童，多动症儿童比正常儿童的前额叶发育迟缓平均约1.9年[28，29]。NAMBU认为前额叶的基底神经节通过超直接、间接通路的抑制反应来抑制动作的，兴奋和抑制信号在外侧苍白球-丘脑-底核-内侧苍白球环路中相互作用，当内侧苍白球的激活强于抑制时，皮层运动区和丘脑的活动会受到抑制[30]。也有研究认为进行抑制任务的关键脑区是额下回，辅助运动区和前部扣带回皮层（ACC）等。前扣带认知区（DACC）主要功能是维持背外侧前额叶、顶叶和纹状体的联系[31，32]。

最新研究提出了皮质-纹状体-丘脑-皮质环路（CSTC）环路功能连接失调，损伤和发育不全是多动症儿童执行功能损伤的神经生理机制[33]。其中纹状体的功能是维持、协调、稳定肌张力和骨骼肌运动，当位于纹状体的豆状核上的内侧苍白球的激活强于抑制时，皮层运动区和丘脑的活动会受到抑制[30]。钱安丹等对两种基因型（DRD4 ）的多动症儿童（n=53）的局部一致性及功能连接的进行测量，比较2组的RS -FMRI差异，结果与2R组相比， 4R组的双侧小脑后叶和右侧颞枕叶的脑区局部一致性升高，而功能连接减弱的脑区有两侧枕叶及左侧额叶，揭示不同基因型的多动症儿童之间多个脑区局部一致性值和脑功能连接强度存在显著差异[11]。

最新研究发现通过抑制前额叶的活动与激活下脑区的活动的模式可能导致反应抑制缺陷产生的行为如攻击行为，也就是说反应抑制缺陷的产生可能是前额叶与皮层下脑区的功能连接损伤[34]。多动症儿童的反应抑制与反应执行（包括注意和行为）激活的是同一神经环不假思索路。如果反应抑制的神经发育存在缺陷，那么反应执行就会受到影响，产生儿童多动症的注意缺陷和行为障碍等症状，揭示了反应抑制缺陷是多动症儿童症状产生的主要原因。

五、展望

今后的多动症儿童干预可以从基因遗传，微量元素失衡，不饱和脂肪酸缺乏，神经递质的代谢紊乱，神经电生理觉醒不足，神经发育损伤等方面考虑。执行功能障碍的康复训练对儿童多动症的干预效果可能是干预了多动症相关危险基因的表达，或是通过调节神经递质的代谢和神经电生理的觉醒程度将部分危险基因的表达降到最低，或是通过提前活化额叶-小脑相关联的神经环路，改善神经发育损伤[6]。康复训练可以减少儿童多动症对个人、家庭和社会带来的不良影响，其具有实用价值和社会意义。