复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效与安全性的系统评价

董菊，张晨妍，许婧娴，王均琴，阮秦莉，吴娟，娄雅楠

(1.南京中医药大学 医学与生命科学院，江苏 南京 210046； 2.南京中医药大学 药学院，江苏 南京 210046)

复方黄黛片(RIF)是中药雄黄最具代表性的复方之一，药剂组成主要包括雄黄、青黛、丹参、太子参4味药。其中雄黄是君药，含四硫化四砷，可诱导HL- 60、NB4、K562等白血病细胞凋亡；青黛配伍雄黄可增强其诱导凋亡作用；丹参及太子参则能增强砷剂对急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞的抑制作用，同时益气生血有利于机体恢复[1]。目前，已有较多临床研究[2]结果表明，RIF单独或联合西药治疗APL，可以提高APL的完全缓解率、降低复发率等，并可能会减少APL治疗常用药物(维甲酸和三氧化二砷)的毒副反应。但是这些临床研究的质量以及RIF治疗APL的循证医学证据如何，目前尚没有系统的分析和评价。为此，本研究拟采用循证医学方法全面收集相关研究资料进行meta分析，以全面客观地评价RIF在治疗APL中的临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略

根据国际循证医学中心/Cochrane协作网工作手册标准进行检索，检索的数据库包括Pubmed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献光盘数据库(CBM)、中文期刊网全文数据库(CNKI)、中国优秀博士硕士学位论文全文数据库、中国医用信息资源系统(维普)。并在临床试验论文或综述的参考文献中追踪查阅相关文献。外文数据库以realgar、Realgar- Indigo naturalis formula、acute promyelocytic leukaemia为检索词，中文数据库以雄黄、复方黄黛片、急性早幼粒细胞白血病为检索词。

1.2 文献标准及质量评价

纳入标准：(1)设计类型为RIF联合化疗治疗APL的随机对照或半随机对照研究；(2)观察对象为APL患者，诊断符合张南之主编的《血液病诊断及疗效标准》中APL的诊断要点；(3)干预措施研究组为RIF单独或与西药合用，对照组为单纯西药治疗；(4) 结局指标至少包括下列1种：死亡率、复发率、长期(2年及以上)无病生存率、完全缓解率、不良反应。排除标准：(1)非随机对照研究；(2)观察对象的诊断不符合纳入标准；(3)联合应用其他中药；(4)结局指标不符合纳入标准。文献由两名评价员独立选择并评价质量，按事先设计的提取表提取资料。方法学质量采用改良Jadad评分标准[3]进行评价，评分≥4为高质量文献。

1.3 统计学处理

采用由Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行meta分析。以α=0.10为检验水准进行异质性检验，当各研究间无统计学异质性时，采用固定效应模型；否则采用随机效应模型进行合并分析。结果为分类变量，采用相对危险度(RR)和95%CI表示。

2 结 果

2.1 文献检索结果与质量评价

共查到相关文献142篇，发表时间为1999年至2017年；阅读标题及摘要后排除了121篇，筛选出21篇，获取全文作进一步评估，最终纳入13个临床研究[4- 16]，全部为已发表文献，包括了848例患者。8篇文献Jadad评分≥4，为高质量研究，其余为低质量研究。纳入研究的特征见表1。

2.2 疗效指标比较

2.2.1 死亡率 7篇文献[4- 5,7- 9,11- 12]报道了死亡率，meta分析结果见图1。因异质性检验P>0.1，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，RIF组与对照组相比，效应统计量RR为0.42，95%CI为(0.25,0.71)，表明两组死亡率比较，差异有统计学意义(Z=3.26，P<0.05)，提示RIF用于治疗APL可能会降低死亡率。

2.2.2 复发率 4篇文献[5,7,12,15]报道了复发率，meta分析结果见图2。因异质性检验P<0.1，采用随机效应模型进行分析。结果显示，RIF组和对照组比较，效应统计量RR为0.25，95%CI为(0.07,0.85)，差异有统计学意义(Z=2.22，P<0.05)，表明RIF组的复发率明显低于对照组，提示RIF用于治疗APL可能会降低其复发率。

表1纳入研究的一般特征

纳入研究实验组对照组病例数治疗药物病例数治疗药物结局指标质量评分谢淑君2017[4]14RIF+西药16单纯西药完全缓解率、不良反应、死亡率7王健等2017[5]25RIF+西药20单纯西药完全缓解率、无病生存率、复发率、死亡率3王会朋等2016[6]40RIF+西药40单纯西药不良反应3董颖等2015[7]40RIF+西药35单纯西药不良反应、无病生存率、复发率、死亡率4陈江明等2014[8]15RIF+西药13单纯西药完全缓解率、不良反应、死亡率、无病生存率3韦惠琴等2013[9]8RIF+西药14单纯西药完全缓解率、死亡率2王修平2013[10]10RIF+西药10单纯西药不良反应6ZHU等2013[11]108RIF+西药112单纯西药完全缓解率、无病生存率、死亡率、不良反应6.5宫经新等2012[12]45RIF+西药38单纯西药无病生存率、复发率、死亡率5焦志真2012[13]13RIF12单纯西药不良反应6冯玉虎等2010[14]23白血康(同RIF)27单纯西药完全缓解率、不良反应3郭明等2008[15]23RIF27单纯西药无病生存率、复发率4复方黄黛片Ⅱ期临床试验协作组(钱林生等)2006[16]61RIF59单纯西药完全缓解率、不良反应6

图1RIF组与对照组死亡率比较的meta分析

图2复方黄黛片组与对照组复发率比较的meta分析

2.2.3 无病生存率 6篇文献[5,7- 8,11- 12,15]报道了两组长期(2年及以上)无病生存情况。meta分析结果见图3，因异质性检验P<0.1，采用随机效应模型进行合并。结果显示，RIF组和对照组长期无病生存率比较，效应统计量RR为1.27，95%CI为(0.94,1.71)，差异无统计学意义(Z=1.58，P>0.05)。表明现有研究尚不能得出RIF组的无病生存率高于对照组。

图3RIF组与对照组长期无病生存率比较的meta分析

2.2.4 完全缓解率 7个研究[4- 5,8- 9,11,14,16]报道了关于完全缓解率的数据，meta分析结果见图4。因无明显异质性(P>0.1)，采用固定效应模型进行合并。结果显示RIF组和对照组之间完全缓解率比较的效应统计量RR为1.01，95%CI为(0.97，1.06)，差异无统计学意义(Z=0.66，P>0.05)，表明RIF组与对照组的完全缓解率差异无显著性。

图4RIF组与对照组完全缓解率比较的meta分析

2.2.5 不良反应 所有文献均报道了不良反应，包括肝功能异常、胃肠道不适、心电图异常等，而报道较多且有完整数据的主要是肝功能异常、胃肠道不适两种。其中8篇[4,6,7- 8,10,13- 14,16]报道了肝功能异常，6篇[4,7- 8,13- 14,16]报道了胃肠道不适。对上述两类研究数据进行meta分析，结果见表2。RIF组与对照组相比，肝功能异常发生率的差异无统计学意义，合并后RR值为0.50，95%CI为(0.23，1.09)；但是胃肠道不适发生率RIF组明显高于对照组，合并后RR值为1.54，95%CI为(1.06,2.04)，表明RIF用于治疗APL可能会引起胃肠道不适的不良反应增加。

表2RIF组与对照组不良反应比较的meta分析结果

类 型实验组对照组Meta合并结果发生例数总例数发生例数总例数RR及95%CIP值肝功能损伤24231422260.50[0.23,1.09]0.08胃肠道不适48164301561.54[1.06,2.24]0.02

3 讨 论

APL是一种造血系统的恶性疾病，属于急性髓细胞白血病的特殊分型。相关报道显示，APL在年轻人恶性肿瘤中发病率较高，若得不到有效治疗，致死率极高[17]。维甲酸及三氧化二砷是目前临床上APL治疗的常用药物，但是不少患者出现复发，并且有骨髓抑制、心脏毒性、肝功能损害等不良反应[18]。因此，探索更加强效且副作用小的药物是APL治疗研究一个重点。RIF是近年来提出的APL综合治疗方案中的一种中成药物，毒副作用较小，且能减少其他化疗药物的用量，有望能提高APL常用化疗药物的疗效，并改善APL患者在化疗期间的不良反应[19]。为全面了解该方在APL治疗中的临床疗效与安全性，本研究采用循证医学方法收集相关研究资料并进行了系统评价。

本系统评价共纳入符合标准的13个研究，对这些不同研究的数据进行meta分析，结果表明，RIF单独或联合西药治疗APL与单纯西药治疗APL比较，主要结局指标死亡率和复发率明显降低；远期(2年以上)无病生存率出现升高，但差异无统计学意义；次要结局指标完全缓解率两组间亦未见有明显差异；不良反应方面，RIF组的肝功能异常发生率有所降低，但差异无统计学意义；RIF组的胃肠道不适反应发生率明显高于单纯西药组。上述研究结果可以为RIF临床上用于治疗APL提供一定的循证医学证据，但由于本研究纳入的所有研究均是国内开展的临床实验，也主要在国内的医学期刊发表，且大多数研究的样本量较小，所以本研究结果可能会存在一定的报告偏倚或发表偏倚，RIF治疗APL的疗效与安全性尚需更多大样本、高质量的随机对照试验予以证实。