不同剂量硼替佐米对多发性骨髓瘤患者临床疗效的差异性研究
2019-01-25安博文武玉慧
宋 岭 曹 波 安博文 武玉慧 徐 征
多发性骨髓瘤是起源于生发中心后终末分化B淋巴细胞的恶性克隆性浆细胞疾病，M-蛋白的出现和特征性骨病变是该病的主要特点[1-2]，其发病率占恶性肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的12%。硼替佐米是一种可逆的蛋白酶体抑制剂，可通过多个不同的通路发挥抗肿瘤的作用。NF-kB通路是其中最重要的一条通路，在肿瘤细胞的凋亡、代谢、增殖和肿瘤细胞侵袭等NF-kB转录因子家族都起到了关键的作用，在多发性骨髓瘤细胞系中发现NF-kB持续活化，NF-kB不能发挥作用是由硼替佐米通过组织IkB的降解而造成的[3]。硼替佐米与某些化疗药物一起使用时可以增强该化疗药物的抗肿瘤效果，但是并不能完全克服肿瘤细胞对化疗药物的抵抗，需要与其他抗肿瘤药物联合才能发挥更明显的抗肿瘤作用。本研究对比分析不同剂量硼替佐米化疗方案对多发性骨髓瘤患者临床疗效的差异性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2015年4月至2017年4月在本院接受治疗的多发性骨髓瘤患者41例，其中男性24名，女性17名，年龄为(58.5±1.4)岁;经检查后发现其中肾功能损害的患者有8例，非分泌型患者有1例，轻链k型有4例，轻链l型有6例。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：①血钙升高(血钙数值>11.5 mg/dl或2.65 mmol/l)；②肾功能不全；③贫血；④骨病；⑤功能性影像学检查发现一处的局灶性病变，包括PRT-CT和全身MRI。排除标准：①骨髓恶性浆细胞<60%；②异常血清游离轻链比值正常。
1.3 治疗方法
采用以硼替佐米为主的方案，包括1.0～1.3 mg/m2和1.6 mg/m22种剂量的硼替佐米为主的化疗方案，均采用静脉推注或皮下注射的方式，采用1.0～1.3 mg/m2剂量的每隔3天注射1次，21天为1个疗程；采用1.6 mg/m2剂量的每隔7天注射1次，35天为1个疗程[4]，采用含硼替佐米PAD化疗方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)。
1.4 疗效评估标准
近期疗效[5]：①部分缓解(partial remission,PR):血清M蛋白降低不小于50%以及24 h尿链降低不小于90%或小于200 mg/24 h；需要进行2次评估。②非常好的部分缓解(VGPR)：免疫固定电泳检测血及尿M蛋白阳性，但蛋白电泳阴性，或者血清M蛋白下降不小于90%，同时24 h尿M蛋白小于100 mg。需要进行2次评估。③完全缓解(complete remission,CR)：血及尿免疫固定电泳阴性，无浆细胞性软组织肿瘤，骨髓中浆细胞不大于5%。总有效率=(VGPR+CR)/总例数，完全缓解率=完全缓解例数/总例数。
1.5 不良反应评估
对不良反应进行评价是根据常见的不良反应事件评价标准CTCAEV4.02版而进行的，每个化疗周期都需要对不良反应进行评估。
1.6 统计学分析
进行数据分析时采用SPSS 22.0软件包，用均数±标准差来表示计量资料。同一时间不同组间的比较采用非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不同剂量的硼替佐米临床疗效评估
在41例患者中30例患者采用1.0～1.3 mg/m2的剂量，11例采用1.6 mg/m2的剂量。1.0～1.3 mg/m2剂量组总的有效率及完全缓解率均高于1.6 mg/m2剂量组，对比差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 不同剂量硼替佐米的临床疗效评估
2.2 不良反应
1.0～1.3 mg/m2剂量组临床产生不良反应均低于1.6 mg/m2剂量组，组间对比差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 不同剂量硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的不良反应(例，%)
3 讨论
多发性骨髓瘤的传统一线治疗方案在来那度胺、沙利度胺、硼替佐米等新药被批准临床应用以前一直以长春新碱和地塞米松和阿霉素等化疗方案为主[6]。MM目前临床仍隶属难以治愈恶性血液系统疾病。传统化疗方法临床有效低，仅为10%左右，既往研究表明患者中位生存期仅24个月。临床应用大剂量药物化疗后患者的自体造血干细胞移植，可有效延长患者总生存期。对于适用于干细胞移植的患者来说，不要使用含烷化剂等影响干细胞采集的方案[7-8]。多发性骨髓瘤的总有效率和无进展生存期随着近年来那度胺、硼替佐米、沙利度胺等新药被批准临床应用都有很大提高[9-11]。近年来，硼替佐米应用于各种类型的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、castleman综合征、巨球蛋白血症等疾病都取得了良好的疗效[12]。但是对于初治即对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤患者的治疗，或硼替佐米治疗后复发以及硼替佐米耐药的难治性多发性骨髓瘤患者的治疗陷入困境。硼替佐米是临床中应用较多的可逆性蛋白酶体抑制剂，通过相关特异性机制阻断泛素-蛋白酶体通路，临床抑制某些蛋白酶活性，进而导致肿瘤细胞凋亡。
本次研究分析了41例于本院治疗的多发性骨髓瘤患者，均接受以硼替佐米为主的治疗方案。其中硼替佐米有效性及副作用可能因皮下注射和静脉推注2种不同的给药方式而产生影响，本研究表明1.0～1.3 mg/m2剂量组硼替佐米对多发性骨髓瘤患者的疗效大于1.6 mg/m2剂量组。既往研究表明帕比司他和伏立诺他均可以增强硼替佐米的抗骨髓瘤活性，比硼替佐米联合地塞米松取得更好的疗效[13-14]。多发性骨髓瘤患者生物制剂单克隆抗体在肿瘤治疗上前景非常好，与靶点结合，副作用少，临床有效率高[15]。 国外最新研究显示硼替佐米虽可引起周围神经病变及器官继发感染等不良反应，但在采取针对性的临床预防措施后，即使老年患者亦耐受性较强，且临床停药后，硼替佐米引起周围神经病变是可逆，可恢复的。
综上所述，1.0～1.3 mg/m2剂量硼替佐米对多发性骨髓瘤患者的疗效优于1.6 mg/m2剂量硼替佐米，患者耐受性良好，临床疗效较为显著，可克服多种不良预后因素，值得临床关注。
