攻击潜伏HIV的新型CAR-T免疫疗法

基于CTL与多种中和HIV的抗体结合的转换型CAR-T细胞平台，实现了对靶标细胞的精准攻击，大大提高了CAR-T清除潜伏HIV的效率。

高效抗逆转录病毒治疗（HAART）并不能完全治愈艾滋病患者，其重要原因是抗病毒药物不能对患者体内潜伏的HIV起作用。该病毒不仅仅是HIV储存库形成的基础，还是患者停药后HIV再次反弹的根源。因此，靶向清除宿主染色体上潜伏的HIV是艾滋病治疗领域中的一大难题。

“激活并清除”（shock and kill）是清除潜伏性HIV较常用的策略。该策略第一步是激活潜伏在宿主染色体中的HIV，使其对免疫系统可见，第二步是通过机体的免疫系统或者其他途径清除宿主中潜伏的HIV。目前，抗HIV潜伏的小分子药物及基于基因编辑技术改造的转录激活系统都仅仅是“唤醒”潜伏的HIV，未做到清除。然而，对“激活并清除”策略而言，它的真正意义是通过某种手段高效地击杀这些被激活的潜伏HIV。寻找并有效清除这些隐藏很久的逃逸HIV是目前抗HIV潜伏领域中不断试图攻克的难题。

2019年10月24日，美国加利福尼亚大学旧金山分校的沃纳•C•格林（Warner C. Greene）研究团队在《细胞》（Cell）杂志上报道了一种基于内源性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的可转换型CAR-T细胞平台。该平台将CTL与多种中和HIV的抗体进行结合，高效、特异地杀死血液、扁桃体和脾脏中HIV感染的CD4+T细胞。此外，研究人员在HIV潜伏感染的细胞中也验证了该平台的有效性：从6名接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染患者的血液中分离CD4+T细胞，使用强效的激活剂唤醒宿主染色体中潜伏的HIV，与CAR-T、广泛中和HIV的多种抗体共培养。结果显示，可转换型CAR-T可以在48小时内清除半数以上的HIV潜伏感染的CD4+T细胞，显著降低了HIV的病毒滴度。与常规的CAR-T相比，基于CTL与多种中和HIV的抗体结合的转换型CAR-T细胞平台大大提高了CAR-T清除潜伏的HIV的效率。

倘若将可转换型CAR-T细胞平台应用于临床试验，还有一些潜在的问题。首先，转换型CAR-T细胞平台仍需要依附激活剂来唤醒潜伏的HIV，但目前报道的抗HIV潜伏的激活剂的毒性较大，不宜在患者体内使用。如何降低激活剂的毒性或者寻求更加特异的激活系统是今后努力的方向之一。其次，虽然转换型CAR-T细胞平台相比传统的CAR-T较为安全，但它是否会在宿主中产生未知的免疫排斥反应，仍然未知，毕竟转换型CAR-T细胞是经过工程改造的。总之，我们希望该平台不断地被优化、改良，在推动艾滋病免疫治疗步伐的同时，助力其他疾病的治疗，大大扩展它的实用性。