4 243例不明原因发热患者临床分析

李彤，王荣英，贺振银，王炜杰，王雅依，张敏

不明原因发热（FUO）由于病因繁多，临床表现多种多样，一直以来均是临床诊疗中的棘手问题。FUO患者因无法得到及时确诊，导致病情迁延，在承受身体和精神双重痛苦的同时，更背负着巨大的经济负担。该病一旦明确病因，治疗便会有的放矢，最大程度减轻患者病痛，减少医疗资源耗费。及时掌握FUO的常见病因分布，合理运用现有医学诊查手段快速明确病因，是临床工作者的必备技能。为探讨近年来FUO病因分布，提高临床早期诊断水平，本研究对河北医科大学第二医院8年来收治的FUO患者的临床资料进行回顾性分析，并针对其病因及诊疗过程加以讨论。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2009—2016年河北医科大学第二医院以发热为主症收治住院6 615例患者（年满15周岁），从中选取符合FUO诊断标准者共4 243例，占发热总数的64.14%。其中男2 071例，女2 172例；年龄15～96岁，平均年龄（46.6±19.2）岁。

1.2 纳入标准 依据FUO经典定义，即1961年PETERSDORF等［1］提出的：反复发热，体温≥38.3 ℃，病程≥3周，经过1周较全面的住院诊查后，仍不能明确诊断者。

1.3 研究方法 查阅患者病历资料，记录患者基本信息（性别、年龄）、就诊科室、诊断方法、病因分类、预后情况，对部分患者出院后仍进行长期电话随访。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行描述性分析，计数资料以频数和百分位数表示。

表1 4 243例FUO患者病因分类（例）Table 1 Classification of the etiologies of 4 243 cases of FUO

2 结果

2.1 就诊科室 4 243例FUO患者主要就诊于呼吸内科（1 431例，33.73%）、全科医疗科（1 184例，27.90%）、免疫风湿科（501例，11.81%）、感染性疾病科（403例，9.50%），余患者因具有较为典型的临床表现而就诊于消化内科、神经内科、血液内科、肿瘤内科等。

2.2 诊断方法 4 243例FUO患者中3 823例经住院诊查最终明确诊断，确诊率达90.10%。确诊的最终诊断方法及占确诊总数比例分别是：（1）影像学：1 573例，占41.15%；（2）血清学和/或细菌学：1 466例，占38.35%；（3）治疗反应和/或临床过程：346例，占9.05%；（4）体液或骨髓：311例，占8.13%；（5）组织活检或手术探查：127例，占3.32%。

2.3 病因分类 4 243例FUO患者感染性疾病3 207例（75.58%），包括：细菌性感染2 106例（65.67%），其中肺部感染最多，共1 320例（62.68%）；病毒性感染167例（5.21%），其中EB病毒感染最多，共68例（40.72%）；其他病原体所致感染934例（29.12%）。免疫性疾病320例，占全部病例的7.54%，其中成年人斯蒂尔病106例，占免疫性疾病的33.13%。肿瘤性疾病116例，占2.74%，血液系统肿瘤48例（41.38%），其中淋巴瘤居于首位，共21例（43.75%），B细胞淋巴瘤最为多见；实体性肿瘤68例（58.62%），其中肝脏、肺部及肠道是肿瘤的高发部位，分别占实体肿瘤的30.88%、26.47%、20.59%。其他疾病180例，占4.24%，其中坏死性淋巴结炎61例（33.89%），甲状腺炎41例（22.78%），药物热21例（11.67%），缺铁性贫血20例（11.11%），其他还有药物性肝损伤、肺纤维化、再生障碍性贫血等。病因不明者420例，占9.90%（见表1）。

2.4 预后 4 243例FUO患者中15例于住院期间死亡，病死率为0.35%；得以确诊的病例均能得到相应治疗；病因仍未明确者其中有3例于住院期间死亡，最终诊断为多器官功能衰竭，余病例在短期住院治疗后自动出院，自动出院者中有18例转往上级医院继续诊治，后经电话随访，2例患者确诊为成年人斯蒂尔病，1例确诊为淋巴瘤，其余患者仍病因不明，但可长期带病生存，有超过半数的患者发热症状有自愈倾向。

3 讨论

本研究4 243例FUO患者中，呼吸内科、全科医疗科、免疫风湿科、感染性疾病科为主要收住科室。本院全科医疗科自2013年10月成立以来，主要收治未分化疾病和多系统疾病患者，FUO成为科室治疗的一大重点，通过在全科医疗科整体观、综合观的临床思维基础上，对FUO进行系统、全面的检查，确属专科疾病的发热再进一步转入专科治疗，3年时间全科医疗科收治FUO患者总数达1 184例，占本研究8年统计数据的27.90%，在全部收治科室中排名第2位。

本研究显示，血清学和/或细菌学（1 466例，38.35%）与影像学（1 573例，41.15%）是确诊FUO的两大重要手段，治疗反应和/或临床过程（346例，9.05%）对于明确病因也有非常重要的作用。随着临床医学检验技术的飞速发展，除却常用指标外，更多有优势的检验指标被不断发掘，如血清降钙素原（PCT）［2］、内毒素、血清铁蛋白（SF）［3-4］、乳酸脱氢酶（LDH）等，各种指标的合理联合应用对FUO的诊断大有裨益。近年来，影像学技术不断进步，呈异军突起之势，并在各级医院中得以普及，加之影像相关医技人员专业水平的提升，均使得通过影像学确诊的疾病比例大幅度提高。四大穿刺技术（腰椎穿刺术、胸腔穿刺术、腹腔穿刺术、骨髓穿刺术）作为临床医生的必备技能，必要时联合影像学定位，可以更准确地获取病理标本，相比组织活检或手术探查而言，患者损伤小、恢复快，因此更容易被患者及家属接受，临床利用率也有所提高。在全面系统的病史采集和深入细致的体格检查基础上，合理整合实验室检查，动态观察相关指标变化，针对以上两个步骤中的异常发现，安排相应影像学检查，并慎重选用侵入性检查，是寻找FUO病因唯一的也是最可靠的途径［5］。

FUO的病因超过200种［6］，为便于临床诊疗，常将FUO的病因分为5大类，分别是：感染性疾病、免疫性疾病、肿瘤性疾病、其他原因和病因未明，本次统计中前3类病因分别占FUO病例的75.58%、7.54%、2.74%，占总明确诊断病例的95.29%（3 643/3 823），与文献报道相似［7］。感染性疾病是导致FUO的最主要因素，其中细菌性感染居于首位，占65.67%，与大部分文献报道相似［5-7］。本文统计中，肺部感染在细菌性感染中高居榜首，占62.68%，这与国内外报道的结核占首位稍有不同［8-9］，分析原因可能与本院所处地域有关，石家庄及周边地市有一定经济基础，但全年空气干燥、污染较重、人群吸烟率较高，这均增加了肺部感染的风险；同时，本院对疑似或确诊结核患者，尽快转诊至河北省胸科医院、石家庄市第五医院等具备收治传染病患者条件的医院，这也是本院结核病患者所占比例较少的原因。如今，城市交通愈加便利，各地区人员往来频繁，很多以往本地不常见的疾病也逐渐得到临床医生的关注，本文中记录的3例疟疾病例，1例为非洲留学生，2例为新近从非洲回国的务工人员。此外对于布鲁杆菌、人类免疫缺陷病毒（HIV）、汉坦病毒、脑囊虫等的查找依据，均离不开详实的问诊，但部分患者不能回忆明确感染经历，因此，对于长期不明原因发热的患者，在与患者及家属充分沟通的前提下，全面、反复多次的实验室检查及可疑疾病相关筛查显得尤为重要。

本文865例脓毒症患者中，91例（10.52%）通过血培养及体液培养找到可疑病原体，8例（0.92%）死亡，余病例虽未找到明确病原体，但临床表现均符合脓毒症诊断标准。脓毒症的发病机制十分复杂，至今尚不明确，涉及全身炎性反应、免疫功能障碍、凝血系统损伤等多种病理生理过程［10］。脓毒症病情凶险，据国外报道显示，脓毒症已成为重症监护病房中非心脏疾病死亡的主要原因［8］。引起脓毒症的常见病原体包括细菌、病毒、真菌及寄生虫等，可表现为任何部位的感染［11］。临床常用的脓毒症检测方法为血培养，目前认为较准确的血培养采集方式为在寒战或发热前1 h，从不同皮肤穿刺点抽取2套血液标本同时送检，每套血液标本包括需氧培养及厌氧培养各1瓶，抽取2套血培养的间隔时间应＜5 min。但多篇报道均显示，无论如何改良血培养抽取方式，其阳性率始终维持在10%，且用其诊断脓毒症耗时较长，平均为48～72 h［10-12］，因此脓毒症的平均治疗周期长，治疗费用高，治疗方法缺少针对性。

免疫性疾病引起FUO的病因以成年人斯蒂尔病和系统性红斑狼疮为主。本文确诊的106例成年人斯蒂尔病患者均满足YAMAGUCHI等［13］或FAUTREL等［14］的诊断标准，除发热外，本文成年人斯蒂尔病患者临床表现包括关节痛和/或肌痛（多表现为大关节炎）、咽痛（咽部轻度充血，咽拭子检测阴性）、皮疹（特征为红色斑疹，与发热伴行，热退疹消，无明显瘙痒）、淋巴结肿大、肝和/或脾大，这些患者血清免疫学指标均为阴性，抗生素治疗无效，单用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗对大多数患者有效。成年人斯蒂尔病的病因尚不清楚，其诊断应建立在排除感染、肿瘤和其他自身免疫性疾病的基础上，本病预后良好，但仍需长期治疗并追踪观察，以便提早发现病情转归，及时给予治疗。

肿瘤性疾病中，以淋巴瘤占多数，如高度怀疑本病，建议多次行淋巴结活检，本文中有2例患者经过3次以上不同部位淋巴结活检后终得以确诊。得益于影像学的迅猛发展，发现隐匿部位的肿瘤已变得不再遥不可及。本文引起FUO的其他疾病中，61例坏死性淋巴结炎均经淋巴结活检予以证实，临床表现为高热伴发淋巴结肿痛，糖皮质激素和/或非甾体抗炎药治疗有效。药物热21例，均在使用抗生素治疗一段时间后，最高体温无明显下降，但一般状况良好，病情明显趋于平稳的情况下，采取停用所有治疗药物，同时配合物理降温，观察2～3 d，出现体温下降或恢复正常。导致该21例患者出现药物热的致热药物中青霉素类比例最高（8例，38.09%）、其次是头孢菌素类（6例，28.57%）、喹诺酮类（3例，14.29%）、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂类（2例，9.52%），其余抗菌药物比例较低，与文献报道相似［15］。由此可见，在当今抗生素广泛应用的情况下，药物热在临床的发生并非罕见，因此在长期使用抗生素过程中，尤其在高级抗生素应用后仍有发热控制不理想时，应警惕抗菌药物相关性药物热，此时应在全面评估患者病情的前提下慎重停药，同时进行微生物培养及药敏试验，严密观察不超过3 d，或将抗菌药物更换为分子结构完全不同的另一种抗菌药物观察治疗。

FUO之所以被称为临床难题之一，是因为尽管完善各个诊查步骤后，仍有约10.00%的患者无法明确诊断，与文献报道相似［8］。因此，在发掘新技术，探索新方法，提高诊疗水平上，还需世界各国学者继续前进的步伐。

作者贡献：王荣英进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，论文的修订，对文章整体负责，监督管理；王炜杰、王雅依、张敏进行数据收集；李彤进行数据整理，统计学处理；李彤、王荣英、贺振银进行结果的分析与解释；李彤、王荣英撰写论文；贺振银负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。