中药单体治疗血脂异常的机制研究进展

陆炳旭，高嘉良，陈光，王阶

(1.北京中医药大学，北京100029；2.中国中医科学院广安门医院)

血脂异常是指成人血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)增高和(或)高密度脂蛋白(HDL)减少为特征的疾病，与临床密切相关的主要是胆固醇和三酰甘油。符合TG水平≥1.7 mmol/L、TC水平≥5.20 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.38 mmol/L中的任意一项，即可诊断为血脂异常[1]。血脂异常是心肌梗死、卒中等致残、致死性动脉粥样硬化(AS)性疾病的独立危险因素。世界卫生组织报道心血管疾病导致的死亡占据了非感染性疾病导致的死亡的一半以上[2]。近年来，我国人群的血脂异常患病率明显增加，总体患病率达40.40%，且高胆固醇血症的患病率在儿童青少年中也明显增加[3]。诸多循证医学证据表明他汀类药物能够降低诸多慢性病的不良结局发生率并改善其预后[4-7]，LDL-C水平降低越多，心脑血管疾病的患病风险就越小。他汀类药物临床应用广泛，但副作用如转氨酶升高的肝功能损害，肌痛、肌炎、肌病、肌酸磷酸激酶升高[8]等骨骼肌影响，限制了其在临床的应用。中医药在治疗血脂异常方面具有显著疗效，其中中药单体降脂的机制研究，一直是中西医结合心血管领域的研究热点。中医药降血脂具有多靶点，多途径的特点，其机制由加强脂质的排泄和减少脂质的生成两方面，可分为抑制外源性脂质吸收，抑制内源性脂质合成，抗脂质氧化，增加HDL，减轻胰岛素抵抗，抑制胆固醇的肝肠循环，抑制血小板聚集等七个方面。

1 中药单体在降脂药物中具有多靶点

1.1 尼曼匹克蛋白 尼曼匹克蛋白(NPC1Ll)在小肠胆固醇吸收中扮演先驱者角色，是位于小肠刷状缘膜的多面体跨膜蛋白，能够通过microfilaments和c1athrin/AP2复合物将胆固醇经囊泡内吞作用转入细胞内[9]，是降脂药依折麦布的作用位点，主要在抑制外源性脂质吸收途径中发挥作用。肠道内吸收的胆固醇有大约2/3来自于胆汁，1/3来自于膳食。已有研究发现，含有蒽醌类化合物及其衍生物的何首乌、大黄、虎杖、决明子能够通过促进肠的蠕动，减少脂类在肠道内的停留时间，进而减少外源性脂肪在肠道的吸收。作为二酮类化合物的姜黄素，可以使细胞减少摄取胆固醇，也可降低小鼠胆囊胆固醇性结石，机制可能是降低固醇调节元件结合蛋白-2与NPC1L1启动子的结合力来影响NPC1Ll的表达，间接干扰胆固醇的吸收转运[10]。

1.2 HMG-CoA还原酶 乙酰辅酶A(CoA)是TC和TG合成的直接原料，3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)是胆固醇合成过程中的限速酶，临床常用的他汀类降脂药物即为HMG-CoA还原酶抑制剂，为临床调脂药物的首选。他汀类药物抑制甲戊酸钠通路，使HMG-CoA转化为甲戊酸。乙酰泽泻醇可能是通过调节HMG-CoA还原酶活性来降低TC，但未显著下调 HMG-CoA 还原酶的蛋白表达。泽泻醇类化合物的机制可能是其原型药物直接竞争与 HMG-CoA 还原酶结合，其活性基团可能为侧链[11]。银杏黄酮能够上调腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的mRNA 丰度，显著降低HMG-CoA 还原酶mRNA丰度[12]。红曲明显降低HMG-CoA还原酶HMG-CoA基因相对表达量，从而降低肝内胆固醇的合成量[13]。茵陈五苓散同时上调低密度脂蛋白受体(LDL-R)mRNA 表达和下调 HMG-CoA还原酶 mRNA 的表达[14]。

1.3 低密度脂蛋白受体 LDL-R是 LDL 受体家族中最主要的受体,在脂蛋白代谢中具有十分重要的意义，是作为I 类推荐、A级证据的重要干预靶点。肝脏是发生受体介导的LDL-C清除的主要场所，血液中90% LDL 通过LDLR途径清除。肝脏TC转变为胆汁酸途径和血浆脂蛋白 LDLR 清除途径受阻时，胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)和LDLR的蛋白和mRNA 表达受到抑制。苜蓿皂苷显著上调 CYP7Al 和 LDLR 的表达，增强肝脏对 LDL-C 的吸收，并大量转化为胆汁酸排除体外，从而降低机体TC含量[15]。决明子乙醇提取物上调LDL-R的表达，防止其表达量减少，调节脂质代谢过程[16]。葛根素显著降低 LDL 氧化作用，增加 LDL摄取，增加LDL-R mRNA 及蛋白质的表达水平,降低TC生物合成并增加其降解[17]。三七粉上调 SIRT1、下调 LXR-α 基因表达，进而下调SCAP/SREBP-2 信号通路抑制TC合成，以及上调 LDLR 的基因表达提高肝脏对血液循环中 LDL-C 的摄取。[18]

1.4 过氧化物酶体增殖物激活受体 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类核转录因子，调控多种核基因的表达，与多种脂肪代谢异常过程相关，分为 α、β、γ 三类。贝特类降脂药作为过氧化物酶体增殖物，能够激活PPARs，增强脂蛋白脂酶活性，加速降解血中乳糜微粒及极低密度脂蛋白。中药蒽醌类化合物及其衍生物能够调控脂质代谢，启动与脂质代谢有关酶的基因转录。决明子总蒽醌能够增强PPAR-γ 的表达，经决明子总蒽醌治疗的脂肪肝大鼠的PPAR-γ mRNA 和蛋白表达水平明显升高，恢复至接近正常的水平[19]。芦荟大黄素(AE)通过降低脂联素、脂蛋白脂酶的mRNA 的表达抑制脂肪细胞分化和成熟[20],还能够通过激活AMPK、PPARγ影响 3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取过程，促进脂肪细胞分化，进而影响糖脂代谢过程[21]。黄连生物碱提取物(CAE)通过促进 CYP7A1 上游调控因子 LXRα/PPARα mRNA 的表达，来增强 CYP7A1 基因和蛋白的表达，增强肝脏 CYP7A1 mRNA 表达，提高 CYP7A1 酶活性，促进胆固醇向胆汁酸转化[22]。

1.5 磷脂酰胆碱胆固醇酰基转移酶 磷脂酰胆碱胆固醇酰基转移酶(LCAT) 是催化血浆游离胆固醇酯化的关键酶，主要在肝脏中表达，以游离形式或可逆性地结合HDL。HDL促进胆固醇逆转运(RCT)，结合胆固醇之后，与肝细胞的HDL受体结合进而被降解。载脂蛋白A1(ApoA1) 是 LCAT 最强的激活剂。丹参素增加LCAT的水平，上调载脂蛋白 apoA1 及下调 apoB，促进 HDL-C 的转运，进而清除 TC、TG和 LDL-C[23]。姜黄素显著性升高HepG2细胞 LDLR的 mRNA 及蛋白含量，并加强LDL-R的表达和减少LDL-R的降解，调节脂质代谢[24]。桑叶通过法尼酯X受体和CYP7A1介导的信号通路促进胆固醇分泌,进行RCT调控[25]。

1.6 清道夫受体 清道夫受体(SR) A和SR-B类中的CD36是吞噬氧化修饰的低密度脂蛋白(ox-LDL)，形成泡沫细胞的主要受体。SR-B1促进胆固醇逆转运，是通过介导来自肝脏和胆汁的HDL-C实现脂蛋白聚集减缓[26]。川芎嗪能够下调SR-A 的表达而上调 ABCG1 和 ABCA1的表达，减缓动脉粥样硬化泡沫细胞转变，并在刺激巨噬细胞后，抑制ox-LDL 摄取并诱导胆固醇流出增加[27]。丹参多酚酸盐下调AS斑块内CD36 mRNA的表达，使ApoE基因敲除小鼠AS斑块内CD36 mRNA表达明显减少[28]。绞股蓝总皂苷能够使SR-B1 mRNA表达明显下降，下调高脂环境中细胞SR-B1蛋白的表达[29]。

2 中药单体在降脂具有多途径

2.1 抗氧化途径 自1993 年首次报道白黎芦醇对 Cu2+诱导的LDL氧化修饰的抑制作用，且抗氧化作用强于维生素E[30]，到如今发现白藜芦醇下调miRNA-27a表达的同时降低PCSK9水平，增加LDL-R蛋白表达。另外，车前子多糖、决明子乙醇提取物、丹参配伍泽泻、复方中药丹益莲提高高脂血症大鼠的超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低肝脏脂质过氧化物丙二醛(MDA)水平。山楂通过减少氧自由基来防止 ox-LDL 产生，阻止泡沫细胞形成以降低TC[31]。人参皂苷和人参茎叶皂苷清除自由基,增加过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性,减少脂质过氧化物产生[32]。土鳖虫中多肽成分可以提高小鼠体内的SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px) 活力并降低MDA[33]。

2.2 减轻胰岛素抵抗途径 胰岛素抵抗影响糖脂代谢。脂肪异位沉积、内质网应激、线粒体功能紊乱、氧化应激、炎症与自身免疫是导致胰岛素抵抗的主要因素[34]。部分中药单体通过改善胰岛素抵抗来降脂。如人参皂苷降低TRB3的表达水平，升高蛋白激酶的磷酸化水平;葛根素抑制Cb1结合蛋白通路，促进GLUT4细胞膜移位，减轻IKKβ/IRS-1依赖；大黄素抑制脂肪组织11β-HSDl的基因及蛋白表达,均可以改善胰岛素抵抗所造成的糖脂代谢紊乱的血脂异常[35-38]。对于人参、川芎配伍进行研究，发现人参果总皂苷和磷酸川芎嗪能抑制IR条件下的SREBP-1c上调，并抑制其下游的FAS分子，改善脂质积聚、减轻IR[39]。

2.3 其他 除了抗脂质氧化、缓解IR之外，加强胆汁酸的排泄、增加HDL-C、抑制血小板聚集亦是中药单体改善血脂异常的途径。黄连碱生物碱调节肝脏中的胆汁酸受体和SREBPs 通路，改善胆汁酸的肝肠循环，加强其排泄[40]。部分中药如蒲黄、薤白、赤芍可升高PGI2水平，抗血小板凝集，使PGI2及TXA2的平衡恢复正常，从而降脂[41]。芎芍胶囊可能上调LCAT mRNA表达量，增加LCAT蛋白表达，促进胆固醇酯化，增加成熟HDL颗粒的含量[42]。

3 展望

近些年的循证医学证据表明，在配合常规西药降脂的基础上，合用荷叶的提取物以及含荷叶的复方制剂，可降低LDL-C、TG、TC、BMI水平，且安全性良好[43]。复方制剂血脂康胶囊的组分中，异黄酮和植物甾醇分别通过增强胆汁酸的消除和减少肠道胆固醇的吸收，实现互补作用，达到降脂目的。且血脂康胶囊具有比辛伐他汀更好的降TG的作用[44]。

综上所述，中药单体成分明确，靶点明确，但成分依旧单一，所以近年来的组分配伍药物的研究，如大黄-姜黄、黄连-吴茱萸、丹参-山楂等有效成分的协同使用[45]，为中药的药物研发提供新的思路，避免了传统中药复方由于成分复杂，导致的研发周期长，难度大，以及通过早期试验困难、毒性评估不明确等问题。目前组分配伍的药物研发，运用多种统计学方法，致力于得到组分配伍的最佳比例，从而明确药物-剂量-靶点三者之间的关系，致力于阐明中药作用于人体的机制。有研究者在方法学层面，补充发展了网络药理学的特点及优势，提出全新的模块分析框架来解决中药多靶点、多途径、多组分的复杂系统问题[46]。目前研究尚存在的问题是如何在中药的复杂成分中，选择并提取成分有效的中药单体。另外，作为有效循证医学证据的相关临床随机对照试验(RCT)，数量较少，且多数无法作为强推荐的证据，后期研究者应补充方法学质量较好的RCT，为中药单体降脂机制提供可靠的客观证据。