实脾固肾化瘀方对慢性肾脏病患者炎症因子及瘦素水平的影响

杨盼，李珺，岳艳利，刘涵荫，龚烨，米秀华

(上海市杨浦区中医医院，上海 200090)

据统计，我国人口慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的患病率达10.8%[1]，并以每年10%～12%的速度增长，已经成为严峻的公共卫生问题[2]。CKD患者普遍存在慢性微炎症反应，而这种炎症状态与肾功能损伤程度密切相关。[3]。瘦素具有抑制食欲、增加蛋白质降解、抑制脂肪合成等的作用,其与营养不良的关系已经引起了广泛的关注[4]。在既往研究中已证实本实脾固肾化瘀方可以降低血清丙二醛(MDA)、升高超氧化物歧化酶(SOD)含量及改善蛋白尿。本研究采用实脾固肾化瘀方治疗CKD3-4期患者，观察其对炎症因子、瘦素水平、肾功能及中医症候的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取杨浦区中医医院2016年6月—2018年5月门诊及住院病房共69例确诊为CKD(3-4期)且符合入选条件的患者入选，采用随机、开放、平行组对照设计，根据患者进入临床观察的先后顺序，按照1∶1的比例随机分配到α酮酸联合低蛋白饮食(LPD+KA)组和实脾固肾化瘀方联合低蛋白饮食(LPD+中药)组，随访期间LPD+中药组退出3人(1例出现严重心功能衰竭，2例不配合饮食控制)，LPD+KA组退出2人(1例进入终末期肾病，另1例失访)，最终完成疗程且资料完整的CKD患者64例。其中LPD+KA组31例，男17例，女14例，年龄在30～75岁之间，平均(63.74±11.86)岁；LPD+中药组33例，男20例，女13例，年龄在40～79岁之间，平均(61.39±9.66)岁。两组患者基本资料见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 西医诊断标准

根据2012年KDIGO指南中慢性肾脏病的定义及分期定义：(1)肾脏损害( 肾脏的结构与功能异常)。肾脏损害是指下列情况之一：白蛋白尿(尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h，尿白蛋白肌酐比值≥3 mg/mmol·L)；尿沉渣异常；肾小管相关病变；组织学异常；影像学所见结构异常；肾移植病史。(2)eGFR<60 mL/min·1.73 m2≥3个月，有或无肾脏损伤证据。eGFR(根据简化MDRD公式计算)。

eGFR分期:G3a期：GFR中度升高轻到中度下降，eGFR45-59 mL/min·1.73 m2。G 3b期：eGFR中到重度下降，eGFR30-44 mL/min·1.73 m2。G4期：eGFR重度下降，eGFR15-29 mL/min·1.73 m2。

1.3 中医诊断标准

参照2006年中华中医药学会肾病分会《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》，选取符合脾肾气虚证的慢性肾衰病患者。

脾肾气虚证 主症：腰膝酸软，倦怠乏力，浮肿难消，纳呆腹胀。次症：畏寒喜暖，夜尿清长，大便稀溏。舌淡紫。脉细涩,沉迟。

以上证型诊断需具备主症二项或主症一项,次症二项即可。

1.4 纳入标准

(1)年龄18～80岁；(2)符合西医诊断标准中慢性肾脏病G3-G4期；(3)符合中医诊断标准中脾肾气虚证；(4)自愿加入本次研究，并签署“知情同意书”者；(5)24H尿蛋白定量<1.5 g；(6)入组治疗前4周内未接受中药治疗；(7)通过杨浦区中医医院伦理委员会批准。

1.5 排除标准

(1)不符合以上纳入标准者；(2)妊娠期或者哺乳期妇女；(3)中药药物过敏者；(4)腹膜透析或血液透析患者；(5)不愿意合作者(指不能配合饮食控制或者不能按规定用药而影响疗效者)及精神病患者；(6)严重感染、严重心肺功能衰竭、多脏器功能衰竭患者。

1.6 研究方法

两组患者进入研究后继续治疗原发病，如严格控制血压和血糖，祛除诱发及加重肾功能损伤的因素，积极控制感染、心衰，纠正水电解质紊乱、酸碱平衡失调等。所有筛选合格、符合入选条件的患者均由营养师根据其饮食习惯为其制定低蛋白饮食处方，建议蛋白摄入量为0.6 g/(kg·d)，热量为30～50 kcal/(kg·d)。要求患者每月至我院门诊随访，营养师根据据情况对患者的饮食作相应的调整。入选LPD+KA组的患者根据每5kg体重1片复方α酮酸计算每日应服计量，均分为3次口服，复方α酮酸片剂由北京费森尤斯卡比医药有限公司生产。

实脾固肾化瘀方药物组成：生黄芪30 g,党参20 g,炒白术15 g,桑螵蛸15 g,覆盆子15 g,金樱子15 g,莬丝子20 g,山萸肉10 g,僵蚕15 g,蝉蜕15 g，川牛膝15 g,炒地龙15 g,川芎20 g,牛蒡子10 g,金钱草30 g。中草药均购自本院，上述中药饮片由我院中药房代煎，每日1剂，药汁200 mL，不加任何添加剂，真空分装2袋，每袋100 mL。每次1袋，2次/日，早晚餐后0.5 h服用。2组患者均随访24周。

1.7 观察指标与方法

1.7.1 症状评分

参照2006年中华中医药学会肾病分会《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》拟定。主症根据轻、中、重分别计0、2、4、6分，次症根据轻、中、重分别计1、2、3分。

1.7.2 生化指标测定

血白蛋白(ALb)、血肌酐(Scr)、血胱抑素(Cys)-C、尿蛋白肌酐比值(ACR)等生化指标均由本院检验科常规测定。血白细胞介素(IL)-6，肿瘤坏死因子(TNF)-α由本院检验科送至迪安医学检验中心进行检测。血清瘦素(leplin)采用ELISA法检测,试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，检测程序严格按试剂盒说明书进行操作。

1.8 中医证候疗效评定标准

参照2006年中华中医药学会肾病分会《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》拟定。证候疗效率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。临床控制：治疗后证候疗效率≥90%；显效:治疗后证候疗效率≥70%，<90%；有效：治疗后证候疗效率≥30，<70%；无效：治疗后证候疗效率<30%。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 两组中医证候疗效比较

LPD+中药组中医证候疗效总有效率为90.90%，LPD+KA组为54.83%，LPD+中药组优于LPD+KA组，P<0.05，见表2。

表2 两组中医证候疗效比较(例)

2.2 治疗前后生化指标比较

LPD+KA组、LPD+中药组均可明显升高患者血白蛋白水平(P<0.01)，但后者较前者明显，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。LPD+中药组降低血肌酐(P<0.01)，提升eGFR水平(P<0.05)。两组均可降低胱抑素C水平(P<0.05，P<0.01)，两组之间比较无统计学意义。在改善尿蛋白/肌酐方面，两组治疗前后均无统计学意义，而在瘦素表达方面，LPD+中药组可明显降低CKD患者血瘦素水平(P<0.01)。两组患者TNF-α水平均下降，但LPD+中药组更优于LPD+KA组。LPD+中药组IL-6治疗后较前下降，但LPD+KA组治疗前后并无统计学意义。

表3 两组治疗前后ALb、Scr、eGFR、Cysc比较

注：与本组治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01；与LPD+KA组治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01

表4 两组治疗前后尿蛋白/肌酐、Leptin、IL-6、TNF-α比较

注：与本组治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01；与LPD+KA组治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01

3 讨论

近年来研究表明,慢性肾脏病是存在一个以细胞因子驱动的，以促氧化过程为特征的全身性的轻微慢性炎症状态，表现为单核巨噬细胞系统激活IL-6、TNF-α等促炎症细胞因子释放为中心的慢性炎症过程，有学者称其为慢性肾衰竭的“微炎症反应”[5]。瘦素(Leptin)是由瘦素基因(Obgene)编码的肽类激素。多种实验证明, 瘦素与啮齿类动物及人类的食欲和能量代谢有关。高浓度的瘦素可使食欲下降、蛋白质降解增加、脂肪合成受抑制和胰岛素活性被抵抗等作用。而由于进食减少引 起的营养不良是慢性肾功能衰竭病人常见的临床问题,同时也是导致发病率和死亡率增加的重要因素[4]。

CKD营养不良中医无相关病名，根据临床症状病机属本虚标实。强调“脾肾”亏虚为关键，脾气亏虚，气血不足，脉络失养，以致面色萎黄、体倦乏力、纳差食少、消瘦。肾精(阴)亏虚，可见腰膝腿软，头晕耳鸣，五心躁热，口燥咽干。久病入络则瘀，正如《医林改错》载:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气必停留而为瘀”，故本病多虚实夹杂，因而用健脾固肾、活血化瘀之法攻补兼施。实脾固肾化瘀方是叶景华教授以平衡论治疗慢性肾脏病的代表方，是对孟河学术思想的继承与创新，该方以标本兼治、补虚泻实、调整阴阳、病证结合为原则，实脾固肾以扶正，清利化瘀以祛邪。其中黄芪味甘，性微温，归肝、脾、肺、肾经，有益气固表、扶正利水之功效，党参、山萸肉重在补益脾肾、涩精固脱，菟丝子、桑螵蛸、覆盆子、金樱子温阳补肾固精，温而不燥，补而不滞，白术健脾益气，燥湿利水，炒地龙、川芎、牛膝活血化瘀，通经活络，金钱草清热利尿、祛风除湿，共奏补益脾肾，活血化瘀，清利湿热之功效。在既往试验中已证实实脾固肾化瘀方可降低血清丙二醛(MDA)、升高超氧化物歧化酶(SOD)含量及改善蛋白尿、改善氧化应激状态[6-7]。

在本次研究中发现慢性肾脏病患者瘦素、IL-10、TNF-α水平较正常值都有所升高，经过对这64例CKD患者采用不同方式治疗后发现两组血白蛋白水平随着时间的变化都呈逐渐上升，而在改善患者中医证候疗效及肾功能、炎症状态、瘦素水平方面，LPD+中药组优势更为明显，这一方面可能与实脾固肾化瘀方中使用黄芪、党参、白术补益脾肾，同时地龙、川芎、牛膝活血行气，补而不滞，患者胃气因和而降，饮食量得以增加，临床症状得以改善。另一方面可能与此方可增强机体的免疫力，促进氧自由基的清除，提高代谢产物经肾小球的排泄有关。