轻微型肝性脑病的发病特征及中医证素规律初探

姜婷婷，王融冰， 王宪波， 杨志云， 杨玉英 ，江宇泳

(首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心 北京市中西医结合感染性疾病研究所 国家中医药管理局中医肝病重点专科，北京 100015)

轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)，过去曾被称为早期肝性脑病或亚临床肝性脑病，1998年第十一届世界胃肠病大会一致通过将其命名为轻微型肝性脑病[1]。轻微型肝性脑病患者临床上常无任何肝性脑病表现，一般作息与正常人无异，常规体检也无明显异常，但是在精神运动试验(如绘图或数字连接等试验)时可发现其认知能力有不同程度的受损，其智力检测(尤其是操作能力)常呈阳性表现[2]。轻微型肝性脑病患者若进行高空、机械、驾驶等工种易发生事故或车祸，如能进行早期诊治、调换工作，则可避免潜在的事故隐患或进一步发展为显性肝性脑病，因此早期发现、早期诊断轻微型肝性脑病具有重要的临床意义。本研究主要总结归纳了轻微型肝性脑病的主要临床特征和中医证素分布规律，为早期发现和诊断轻微型肝性脑病提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究采用前瞻性的研究方法连续调查2017年6月—2018年6月于首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心收治的符合纳入排除标准的住院肝硬化病人共82例，经患者签署知情同意书并经过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)符合西医肝硬化诊断标准，肝功能分级为A级、B级和 C级均可;(2)年龄18～75岁之间。

1.2.2 排除标准

(1)具有临床症状的肝性脑病；(2)既往精神异常(比如患有严重焦虑、抑郁等)或神经系统异常(脑中风后遗症、帕金森病等)；(3)1个月内使用麻醉剂、镇静剂或中枢神经系统抑制类药物(其他如降血氨药或支链氨基酸等)；(4)酒精性肝硬化(饮酒量男性>50 g/d，女性>20 g/d)；(5)贫血，血红蛋白低于90 g/L；(6)水电解质酸碱失衡；(7)体温升高超过37.5℃；(8)由于文化程度和视力等原因不能进行心理智能测试者；(9)伴有严重的心肺疾病、脑血管意外和严重糖尿病并发症患者；(10)妊娠或哺乳期妇女；(11)近2周内有上消化道出血的并发症。

1.3 研究方法

本研究采用前瞻性横断面调查研究方法，收集实验室及影像学检查的相关数据，包括血常规、肝肾功能、凝血功能、肝脏彩超、CT或MRI检查明确肝硬化诊断及判定有无腹水及血栓，并结合其临床资料，对肝脏储备功能进行分级，包括A、B、C级，结合有无并发症出现分为代偿期与失代偿期。根据2013年《中国肝性脑病诊治共识意见》[3]，目前国内通用数字连接试验A(number connection test-A，NCT-A)及数字符号试验(digit symbol test，DST)两项测试方法阳性即可诊断轻微型肝性脑病，其测试结果要参考相应年龄和教育程度的健康对照者的结果进行判断。本研究记录患者的年龄和受教育时间，告知患者研究的相关事项，签署知情同意书，给予患者进行心理智能测试，心理智能测试包括NCT-A、DST两种测试，同一患者由同一主试者一次性完成。具体如下：

NCT-A：将随机排列的1至25数字按顺序连接起来，如果连接过程中出现错误，要立即纠正，并从纠正处继续下去，记录所需的时间，并且包括纠正错误所需的时间。异常值> 31.6+0.613x年龄-1.497x受教育时间[4]。

DST：数字1～9，每一个数字配合一个固定的符号，接受测试的肝硬化患者根据每一个数字及符号的这种相应顺序，最短的时间内在表格中分别填上数字所对应的符号，每填对1格计1分，计算90秒内的总得分。异常值<28.9-0.346x年龄+2.659x受教育时间[4]。

为本课题研究需要，课题组参照2011年中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制订的《肝硬化中西医结合诊疗共识》、2008年中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南·西医疾病部分·肝硬化》，并根据患者的临床症状及舌脉对患者进行中医证素的辨证分型。中医证素诊断标准：1.单证标准：虚证诊断标准：参照沈自尹等的《虚证辨证标准》[5]，实证诊断标准：痰证、气滞证：参照《中医证候诊断治疗学》并结合临床，血瘀证：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]、《中医临床诊疗术语》并结合临床判定。

复证标准：本项研究的复证标准采用先辨单证，然后将该例患者单证证素相加组成复证的办法进行复证证候判断标准。中医证素辨证由两名中医临床研究人员共同鉴定。

1.4 统计学方法

建立数据库，进行数据分析，采用SPSS22.0统计分析软件处理；数据以均数±标准差表示，计数资料采用卡方(χ2)检验；计量资料正态分布采用t检验方法进行比较分析，非正态分布者采用Wilcoxon秩和检验，相关因素分析采用Logistic回归检验。以P<0.05为有统计学差异，P<0.01为有显著性差异。

2 结果

2.1 轻微型肝性脑病组和非轻微型肝性脑病组计数资料的比较

调查了2016年6月—2017年6月90例符合纳入及排除标准的住院肝硬化患者，3例患者因个人原因拒绝了进一步测试，5例患者因资料不全而剔除，实际记录符合纳入排除标准的肝硬化患者82例；其中男性患者48例(58.5%)，女性患者34例(41.5%)，年龄28～73岁，平均年龄54.30岁,36例患者被诊断为轻微型肝性脑病，占比43.9%，其余46例被归为对照组，占比56.1%；将两组临床资料进行比较分析发现：肝硬化轻微型肝性脑病与非轻微型肝性脑病患者均以男性患者居多，轻微型肝性脑病的发生与性别、肝硬化类型关系不大(P>0.05)，而与是否为肝硬化失代偿期密切相关(P<0.05)，提示轻微型肝性脑病多发生于肝硬化失代偿期，且肝功能分级B、C级比例明显高于非轻微型肝性脑病组，见表1。

表1 计数资料的比较(例)

2.2 轻微型肝性脑病组和非轻微型肝性脑病组计量资料的比较

轻微型肝性脑病患者多发生于肝硬化失代偿期，平均年龄高于非轻微型肝性脑病组(P<0.05)，但受教育程度与非轻微型肝性脑病组并无差异(P>0.05)，表明经过校正后的的肝硬化患者的轻微型肝性脑病并未受到教育程度的影响，轻微型肝性脑病组黄疸明显高于非轻微型肝性脑病组(P<0.01)，白蛋白及血色素水平明显低于非轻微型肝性脑病组，提示肝硬化轻微型肝性脑病患者平均年龄更大，肝脏储备功能更差，而与肝脏炎症程度无关(P<0.05)，见表2。

表2 计量资料的比较

2.3 轻微型肝性脑病的发病危险因素

经过logistic回归分析，我们发现影响轻微型肝性脑病的发病的危险因素中，最重要的影响因素是PTA和血小板(P<0.05)，提示肝硬化轻微型肝性脑病的发病与肝脏储备功能及肝硬化严重程度密切相关，见表3。

表3 logistic回归分析

2.4 中医证素分布规律

经过对82例肝硬化患者的中医证素分布规律分析，总结出单证患者38例，两个单证患者30例，三个单证患者14例，其中在单证证候比较中我们发现，非轻微型肝性脑病的患者气虚证明显多于轻微型肝性脑病患者(P<0.05)，见表4。

在两个单证证候分布中我们发现，轻微型肝性脑病患者的气阴两虚证明显多于非轻微型肝性脑病患者(P<0.05)，见表5。

表4 单证证候的卡方检验(例)

表5 两个单证证候的卡方检验(例)

在三个单证证候分布比较中，轻微型肝性脑病的气阴两虚夹瘀证比例较高，而非轻微型肝性脑病患者的气阴两虚痰湿证比例较高，但均没有显著差异，(P>0.05)，见表6。

表6 三个单证证候的卡方检验(例)

3 讨论

近年流行病学研究发现，肝硬化患者并发轻微型肝性脑病发病率较高，国外文献报道其发病率约为30%～84%[7-8]，在疾病进展期其发生率可能更高，本组住院肝硬化患者轻微型肝性脑病发病率为43.9%，符合文献报道。国内曾峥[9]报道，约40%的MHE将发展为显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)，可见MHE在肝硬化患者中的患病率是相当高的，如不及早进行干预，可进一步发展为临床型肝性脑病，严重影响患者生活质量，增加患者死亡率，因此早期诊断早期治疗轻微型肝性脑病有着极为重要的临床意义。本组患者经过临床分析可以看出轻微型肝性脑病多发生于中老年男性的肝硬化失代偿期，具有黄疸偏高，白蛋白、血色素、血小板偏低及凝血时间较长等特点，说明肝硬化轻微型肝性脑病多发生于肝硬化终末期，肝硬化的程度越重，肝脏储备功能越差，轻微型肝性脑病发生率越高，本组轻微型肝性脑病患者肝功能多为B、C级，因此在肝硬化患者中如果发现肝功能分级为B、C级，应该尤其警惕轻微型肝性脑病的发生，及早进行智力测试，及早发现轻微型肝性脑病并及时治疗，警惕轻微型肝性脑病的发生。

轻微型肝性脑病属中医学“郁证”“瘟黄”“臌胀”“失眠”等病证范畴，关键病机为“痰、瘀、毒”互结，以致“腑气不通，脑窍蒙蔽”[10]。目前中医临床治疗上有强调泻实，有用中西医结合等方法：姚春等[11]采用大黄煎剂( 醋制大黄30 g，乌梅30 g) 保留灌肠治疗轻微型肝性脑病，在降低血氨、改善NCT方面疗效优于基础治疗组，认为大黄煎剂保留灌肠治疗轻微型肝性脑病经济实惠、安全有效，另外他还用解毒化瘀方对轻微型肝性脑病患者进行治疗，结果发现解毒化瘀方能缩短MHE患者NCT-A的时间，且脑电图治疗有效率达84.2%，能显著提高患者的生存质量及改善中医证候[12]；商斌仪等[13]应用石军颗粒(石菖蒲15 g，大黄15 g，败酱草30 g)经结肠途径治疗仪灌肠治疗轻微型肝性脑病，认为灌肠给药可使肠黏膜直接吸收药物,既不影响疗效,又减少了用药频度,降低了中药对胃肠道的刺激。而且经结肠途径治疗仪灌肠可充分扩大药物与结肠黏膜的接触面积,有效清除肠道有害细菌,减轻肠源性内毒素血症，还可通过温度、流速等的控制,提高灌肠的舒适度,增加患者的耐受性，明显改善NCT-A及NCT-B水平，疗效优于对照组。魏兰福等[14]认为中药柔肝养阴方联合乳果糖疗效优于对单纯中药组或乳果糖组，既能降低MHE患者的血氨,又能改善MHE患者的智力测验和生存质量。此外，他还使用复方中药汤剂联合复合维生素B治疗轻微型肝性脑病患者，发现其能降低血氨，改善肝功能，明显缩短NCT、DST时间[15]。目前中西医结合治疗轻微型肝性脑病取得了一定的进展，但仍存在有多需要努力解决的问题，如轻微型肝性脑病的诊断标准尚未统一，在中医治疗方面，中药灌肠可操作性不高，病人不易耐受，临床研究尚停留在临床疗效观察上，样本数量太小，同时轻微型肝性脑病缺少统一的中医证候分型及标准，没有针对个体化的中医治疗方案，本组研究对轻微型肝性脑病的中医证素分布规律作了初步探索，然而样本量仍不足，应该作前瞻性、多中心、大样本的临床研究。

轻微型肝性脑病是一种诊断率很低的神经认知障碍，它能影响患者的生活质量，降低其工作能力。由于无肝性脑病的症状和体征，大部分患者对其缺乏认识而忽视治疗，进而发展成显性肝性脑病，甚至危及生命。因此，无论是医生还是患者，都有必要提高对轻微型肝性脑病的认识和重视程度，尽量做到早期诊断、早期治疗，以避免其进一步发展成为临床型肝性脑病。