卡维地洛分散片的制备及体外溶出度评价

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(太原工业学院，山西 太原 030008)

卡维地洛是第3代β受体阻滞剂，同时兼有α1受体阻滞作用。对治疗轻中度原发性高血压有独特的疗效，是目前治疗心力衰竭评价最高的β受体阻滞剂[1]。卡维地洛难溶于水，导致其生物利用度低。分散片崩解溶出迅速，能提高药物的生物利用度，具有广阔的应用前景[2]。为此，本论文考察不同辅料的用量和比例，优化卡维地洛分散片处方，以增加其体外溶出度，从而提高生物利用度。

1 材料

1.1 仪器

RC-8DS型溶出度测定仪(天津市富兰斯电子科贸有限公司)，TU-1901 型双光束紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)，ZP-17A型旋转式压片机(上海超亿制药机械设备有限公司)，ZB-1E型智能崩解仪(天津市天大天发科技有限公司)，CS-2型脆碎度测试仪(天津市国铭医药设备有限公司)，YD-35型智能片剂硬度仪(天津市天大天发科技有限公司)。

1.2 药品

卡维地洛标准品(中国食品药品检定研究院，含量100%，批号100730-200401)，卡维地洛原料药(湖北兴银河化工有限公司，含量99.82%，批号20150601)，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、硬脂酸镁(杭州普修生物科技有限公司)，可溶性淀粉(天津市申泰化学试剂有限公司)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na，阿拉丁试剂有限公司)，卡维地洛片(宁波天衡制药有限公司，批号150402，规格10mg)。

2 方法与结果

2.1 最大吸收波长的确定

精密称取10mg的卡维地洛对照品溶于无水乙醇中，定容至 100mL容量瓶中，配制成100μg·mL-1的卡维地洛储备液，采用紫外-可见光分光光度法，于200～400nm范围内波长扫描，确定布洛芬在285nm 处有最大吸收，而空白辅料在此波长处无吸收。

2.2 含量测定方法的考察

采用紫外分光光度法，在285nm波长下对卡维地洛的吸光度值进行测定，结果表明在浓度范围为12～28μg·mL-1时，卡维地洛浓度(C)与(A)呈线性关系良好，以pH 1.2、pH3.0盐酸溶液、pH 4.5、pH 6.8磷酸盐缓冲溶液为溶剂的线性方程分别为：A=0.0285x-0.071(r=0.9999)。A=0.0348C-0.1585(r2=0.9998)、A=0.0294C-0.0133(r2=0.9996)、A=0.0289C-0.0574(r2=0.9991)。在四种介质中，经精密度试验可得，RSD分别为0.1221%，0.1604%,0.1982 %,0.1914%，均<1%，说明精密度良好；经加样回收率试验可知四种介质中平均加样回收率分别为93.70%(RSD=0.594%),92.89%(RSD=1.059%),87.03%(RSD=1.261%),87.83%(RSD=1.686%)，表明方法回收率高、准确性好。

2.3 溶出度的测定

采用2015版《中国药典》(四部)溶出度测定法第1法(篮法)[3]测定三个批号(批号为17050801、17050802、17050803)的卡维地洛分散片体外累积溶出度，以上述四种溶剂作为溶出介质，在285nm波长处测定吸光度，计算累积溶出度。

2.4 制备工艺

称取处方量药粉，采用等量递增法混合研磨，过30目筛，加入适量粘合剂制软材，制粒，55℃干燥，称量干颗粒重量，加入润滑剂混合均匀，压片，即得。

2.5 正交实验

结合单因素试验，选择微晶纤维素和淀粉为为联合填充剂，PVPP和L-HPC为联合崩解剂，选用30%乙醇溶液作为黏合剂选择硬脂酸镁0.5%为润滑剂，选择卡维地洛分散片成型影响较大的3个因素及水平：A因素 PVPP∶L-HPC的比例(1∶1、1∶2、2∶2)、B因素崩解剂的用量(2%、3%、4%)、C因素微晶纤维素MCC所占总量的比例(57%、60%、63%)，进行L9(34)正交实验，因素与水平见表1，以基础指标(重量差异、脆碎度、硬度)、崩解时间和溶出度为评价指标来进行优化实验[3-4]，结果见表1和表2。

表1 正交设计表及结果Tab 1 Results of orheogonal experiment

计算综合得分的方法如下[4]： 最大化指标评分方程为d1(溶出度)=(xi-90)/(110-90)，最小化指标评分方程为d2(崩解时间)=(130-yi)/(130-10)、d3(基础指标)=(50%-zi)/(50%-20%)。

综合得分Y=d1(溶出度)×0.3+d2(崩解时间)×0.5+d3(基础指标)×0.2。

表2 方差分析表Tab2 Analysis of variance

结果分析可知，影响卡维地洛分散片制备工艺的主次因素为B>A>C，其中B具有显著性差异(P<0.05)，最终优选出分散片的成型工艺为：A2B1C3，即处方比例为卡维地洛原料药5%，PVPP为1%，L-HPC为1%，PVPP∶L-HPC比例为1∶1，微晶纤维素63%，淀粉补充片重，硬脂酸占药粉总重的0.5%，片重0.2g，规格10mg。

2.6 验证实验

最佳成型工艺条件下所制三个批号分散片进行验证，结果表明，3批最佳工艺下所制备的分散片质量稳定，重量差异、脆碎度、硬度、崩解时间、分散均匀性、溶出度均符合药典规定，说明该工艺可行且稳定(RSD%<2%)。

2.7 与市售普通片剂体外溶出度比较

取上述三批自制分散片和市售片剂，照2.3项下方法进行体外溶出度考察并进行相似性评价，结果见表3。

表3 自制分散片与市售片剂在四种不同介质中的溶出度对比(x±s，n=6)Tab3 The dissolution contrast of self-made dispersibleTablets andTablets on sales in four different mediums

结果表明，在四种介质中，自制卡维地洛分散片在每一时间点的溶出度均明显高于普通片，说明本研究所制分散片分散性更好，释药得更完全，有望达到有望快速起效，提高生物利用度的目的。

在pH值=1.2盐酸溶液和pH值=6.8磷酸缓冲溶液作为溶出介质中，自制分散片和市售普通片存在一定的相似性(相似性f2接近50)，在其它两个介质中，体外溶出存在不相似性(f2<50)。

3 讨论

本处方中主要填充辅料为微晶纤维素，具有良好的流动性和崩解作用，其具有较大的比表面积，吸附性好，同时遇水可迅速崩解形成均匀的黏性混悬液，因此具有填充剂和崩解剂的双重作用。鉴于微晶纤维素价格较贵，并且可压性好，但所制片剂硬度大，导致崩解较慢，通过质量考察，以部分淀粉代替微晶纤维素，加入淀粉可有效降低片剂硬度，加快崩解，同时可以节约成本。

采用内加法加崩解剂，崩解时间较快，并且分散均匀性合格，崩解剂内外加明显崩解时间变慢，崩解剂外加分散均匀性不合格，故选择崩解剂全部内加的方式。