成人数据外推至儿科人群探讨

2019-01-17刘露崔馨月张宇晶许伟国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心北京市100081

中国医疗器械杂志 2019年5期

刘露，崔馨月，张宇晶，许伟国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

美国食品药品监督管理局（FDA）在2004年发布的关于儿科用医疗器械的可用性壁垒报告中指出，目前的儿科用医疗器械不能满足日益增长的需求[1]，我国也存在同样的问题。因此，应对儿科用器械的研发给与更多的政策支持。2016年原国家食品药品监督管理总局第168号公告中规定专用于儿童，且具有明显临床优势的医疗器械可优先审批。

经分析，儿科临床试验开展困难的主要原因如下：①儿科临床试验费用高，但儿科市场小，开发利润低；②受试者不容易招募或注册登记，可获得的针对目标适应症的患者人数远低于相应的成年人群体；儿童样本难以获得，同一适应症，成人和儿科人群的临床效果可能并不相同[2]；③儿童在生理与成人有很大的差别，年龄越小，差别越大；儿童的解剖生理、功能代谢、肾清除率、体重与体表面积与成人存在较大不同[3]；④儿童的心理认知因素较为复杂，也与成人间存在较大的差别；不同年龄儿童心理认知发育水平存在差异，其对治疗措施和试验程序的感受也与成人存在一定的差异；试验中所经受的疼痛与不适，对血的恐惧及被侵害的感觉对于儿童来说，可能都是不可接受的[4]。相比成人，儿科人群参加临床试验需要更加严苛的伦理条件，临床试验过程中存在诸多的困难，使得开展儿科人群临床试验的难度远远大于成人。

数据外推（简称“外推”）最早由美国FDA提出，指“从通过已有成人数据得到最佳利用以支持儿科患者”的研究方法。这种方法可以最大化利用现有成人数据，减少所需的儿科临床试验，使儿科人群更及时获得安全有效的器械。

1 我国儿科人群及儿科用医疗器械的监管现状

1.1 儿科人群的定义及儿科用医疗器械

《儿科学》明确了儿科的定义和范围：① 新生儿期：出生后至刚满28 d；② 婴儿期：出生至刚满1周岁；③ 幼儿期：1周岁至满3周岁；④ 3岁至18岁仍为儿童。此外，还明确了胎龄＜37周的新生儿为早产儿，出生体重＜2 500 g为低出生体重儿，＜1 500 g极低出生体重儿，＜1 000 g为超低出生体重儿[5]。

医疗器械适用范围中如适用人群包括儿科患者，应属于儿科用医疗器械。

2 美国成人医疗器械数据外推至儿科人群使用现状

FDA在2004年发布了儿科用医疗器械上市前评估的指导原则[6]，在2016年发布了利用现有成人用医疗器械数据外推至儿科人群使用的指导原则[7]。

2.1 儿科用医疗器械上市前评估的指导原则

儿科用医疗器械上市前评估的指导原则内容主要有以下几个方面：①定义儿科群体和儿科用医疗器械；②确定儿科用医疗器械的安全性和有效性的信息类型；③确定在临床研究中对儿科人群的保护。

FDA根据《食品药品和化妆品法》对儿科人群的定义：新生儿（从出生到前28 d）、婴幼儿（29 d至2岁）、儿童（2岁至12岁）、青少年（12岁至21岁，但不包括22岁生日）[8]。FDA也指出这种划分仅作为参考，个体体重、生理发育、神经发育等因素通常是更加适合的指标。另外，定义了低体重儿（体重小于2.5 kg的新生儿）、过低体重儿（体重小于1.5 kg的新生儿）、青春期前期（年龄从11岁到13岁）。由此也可看出，我国与美国对于儿科人群的定义略有差异。

因为儿科群体是弱势群体，应采取特别的措施保护其安全。当研发儿科医疗器械时应重点考虑身高、体重、生长发育、激素及同成人群体的解剖与生理差异等。同时，评价儿科用医疗器械的安全性和有效性的科学证据时应充分考虑非临床证据，所需要的证据数量和类型与器械的性质，器械在成人群体中的已知信息，器械在儿科群体中的已知或可预测信息、病因和治疗现状等相关。

2.2 利用现有成人用医疗器械数据外推至儿科人群使用的指导原则[7]

该指导原则主要内容有：①定义数据外推和儿科群体；②成人数据外推至儿科人群的决策过程和可能限制外推的因素；③外推数据中的不确定性；④外推的统计学方法。

外推即通过从既往研究人群中获取的现有临床数据能够支持医疗器械在新的儿科患者群体中的适应证。数据外推分为完全外推和部分外推。完全外推是将现有的临床数据直接作为前瞻性儿科临床数据，用于儿科器械有效性或安全性的判定。部分外推则是通过一个统计学模型将现有数据和儿科数据或前瞻性儿科临床数据整合，用于儿科器械有效性或安全性的判定。此外，适当时，可将一个儿科亚群的数据外推至另外一个儿科亚群。

外推的恰当性与数据的科学性即现有成人数据和/或群体特征与预期儿科亚群的相似性、成人数据的质量密切相关。数据外推应重点关注：①治疗的成人疾病是否发生在儿科人群；②现有数据中用于评价器械的评价指标是否与儿科人群相关；③器械的类型，植入或非植入器械；④成人和儿科人群使用的器械特性的差异；⑤器械在儿科人群中使用时，是否存在特定特征。外推的不确定性主要包括人为因素和生长发育可能影响器械在儿科患者中的安全性；器械上市后，医学实践发生了变化，历史数据可能与前瞻性收集的数据存在差异等。确定外推适当时，利用已有数据如临床研究、临床文献或登记研究多采用贝叶斯方法，将先验信息与当前信息整合。

3 我国医疗器械临床评价定义及器械分类

3.1 医疗器械临床评价的定义及途径

医疗器械临床评价指为申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程[9]。对于申报器械有三条途径对产品开展临床评价：①列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价；②通过同品种医疗器械临床数据进行临床评价；③通过临床试验进行临床评价。

3.2 医疗器械的分类

在准备开展数据外推工作之前，应根据医疗器械的适用人群是否包括儿科人群对器械进行分类：①儿科人群专用医疗器械，如婴儿培养箱仅用于婴儿的培养和护理；②成人专用医疗器械，适用人群仅限于成人帕金森病治疗的植入式脑起搏器；③成人与儿科人群通用的医疗器械，如适用于成人和儿科的X射线计算机体层摄影设备，一般用于常规的临床CT检查。

4 数据外推

4.1 外推模式

借鉴美国FDA的经验，建议我国成人已有医疗器械数据外推至儿科人群分为完全外推、部分外推和不进行外推。儿科人群包括几个儿科亚群，如早产儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童等，不同的儿科亚群之间在生理、心理和事物认知度等方面亦存在差异。因此，确认外推的目标人群非常重要。如目标人群与已知人群高度相似，可将现有的临床数据直接作为前瞻性儿科数据，用于儿科器械安全有效性证据的情形属于完全外推。如目标人群与已知人群间具有一定相似性，需通过科学的方法将现有数据和儿科数据整合，用于儿科器械安全有效性证据的情形属于部分外推。不进行外推即目标人群与已知人群间不具相似性，不能进行外推。数据外推一般发生在成人与儿科人群均可使用的医疗器械，儿科人群专用的医疗器械，不宜使用成人数据外推。在适当的情况下，可以将已有的成人数据及一个儿科亚群的数据外推至另一个儿科亚群。用于所有的儿科亚群应分析不同亚群儿科人群之间的差异。此外，当对于器械对于儿科人群或某个儿科亚群的疾病情况的发生、发展等尚不充分掌握时，会给数据外推带来较大的不确定性。

数据外推的前提是已有临床数据的合规性和科学性。合规是科学的前提，即数据来源是否符合相关法律法规的要求，如境内的临床试验数据首先应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求。科学性主要包括数据的相关性及数据质量两个方面。相关性应体现在已有的成人数据与拟外推的目标人群是否具有相关性：①是否用于相同的适用范围，如输液泵，注射泵类产品为临床常用的输液辅助装置，主要用于精密输注某些特殊药物，通常适用于成人和儿科患者；②是否用于相同疾病的诊断或治疗，如植入式迷走神经刺激器通过植入的脉冲发生器间断地发射电流脉冲刺激迷走神经达到辅助治疗成人和儿童药物难治性癫痫的目的；③相同的测量部位；④相同的使用环境等。数据的质量主要应考虑已有临床数据的充分性和合理性，如是否有充分的临床试验数据、文献数据、临床经验数据。临床试验数据中的试验设计类型及评价指标是否合理，是否运用了可以直接验证医疗器械安全有效的评价指标。已有的临床文献数据是否证明器械在真实世界使用情况时不低于当前的行业水平，已有的成人使用的临床经验数据是否可用于评价产品的长期可靠性。如已有的成人临床数据质量存在问题，不建议对数据进行外推。

数据在外推时应充分分析评价不同儿科亚群之间的差异，如早产儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童之间有不同的生理和心理发育程度及事物的认知程度。

4.2 外推的运用

4.2.1 进口产品境外已获批儿科人群使用

对于已经在境外获批儿科人群使用的情形，可能有两种情况，一种是境外仅批准用于儿科人群，另一种是境外批准可以用于成人和儿科人群。对于境外仅批准用于儿科人群的器械，一般不使用成人数据外推，仅考虑境外儿科人群外推至境内，在外推中应参考《接受境外临床试验数据指导原则》[10]中相应的条款要求。如不同国家或地区的人类遗传学特征或人口学特征、疾病发生率、治疗理念、医疗依从性等、还应考虑境内外对于儿科人群亚群的定义存在的区别，如我国定义18岁以下为儿科人群，美国FDA规定22岁以下为儿科人群。如上述方面均不存在差异，则可考虑接受境外儿科人群的临床数据。若存在差异，应提交针对境内儿科人群的临床数据。对于境外批准用于成人和儿科人群的医疗器械，同上所述应考虑境外数据外推至中国境内人群时应考虑的因素，如果经分析评价后，存在的差异需要提交境内人群数据时，为减少儿科临床试验受试者数量，可以根据器械的实际特点或已有数据的科学性采用境内成人数据外推至儿科人群。

4.2.2 进口产品境外未获批儿科人群使用

根据《医疗器械注册管理办法》、总局43号公告，境外申请人应当提交其注册地或者生产地址所在国家（地区）允许该产品上市销售的证明文件，如在境外未批准儿科人群使用，则不应申报儿科人群适用范围。

4.2.3 国产产品有成人数据及部分儿科人群的临床数据

若已有中国成人数据及部分儿科人群临床数据，可根据产品的实际情况，如是否在成人人群与儿科人群存在相似性，将现有的临床证据进行整合。整合的前提是现有临床数据的数据质量高，相关性好，可以获得作为批准儿科人群与成人的科学有效性证据。如植入式迷走神经刺激器在临床试验资料中提交成人与一定量的儿科人群的临床数据，结合已有的非临床研究资料、动物试验数据、临床文献信息等，可获得相应儿科人群的适用批准。

4.2.4 国产产品仅有成人数据

仅有中国成人数据，可考虑从以下几个方面进行决策：①疾病的诊断或治疗在成人和儿科人群是否相似；②现有成人数据中用于评价器械的评价指标是否与儿科人群相同或相似，如植入式人工耳蜗，用于重度和极重度感音神经性聋的患者，用于儿科人群与成人的评价疗效的词表不同；③器械的使用部位或接触方式在成人与儿童上是否相似，如果为植入器械，应关注植入位置及持续时间在成人和儿科人群之间的差异；④成人和儿科人群使用的器械特性是否有差异，如输注泵类产品，儿科人群需要更高的输注精确度，且配套使用的耗材不同；⑤器械在儿科人群中使用时，是否存在特定特征；⑥成人和儿科人群之间的其他差异，如儿科人群的认知度及配合程度会对数据外推产生影响及差异会对器械安全有效性的影响。

如X射线计算机体层摄影设备，已有成人影像数据，拟利用成人数据外推至儿科人群时，根据《X射线计算机体层摄影设备注册技术审查指导原则》[11]，应明确使用的儿科群体的年龄段、体型、适用的部位、典型的剂量信息详细阐述儿科人群的设计和功能，针对儿童应用过程中可能出现的危险及对应的缓解措施；针对图像质量和辐射剂量，提交相应测试模体的图像质量和评估、用于图像总质量和剂量评估的协议和系统参数等，可以不提交儿科人群的临床试验数据。同时应为技师、放射医生和临床医生、放射医生提供儿童检查的相关的指导和培训资料，使得设备用于儿科人群使用时风险可控。

4.2.5 临床评价资料的提交

根据临床评价的三种途径，注册申请人可根据拟申报器械的实际情况选择临床评价路径，一般情况下，对于通过列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品，一般不需要提交临床试验资料，对于通过同品种医疗器械临床数据进行临床评价的器械，如申报器械拟申报用于儿科人群的适用范围，可优先选择已经批准的适用于儿童的同品种产品，再进行差异性分析，进而提交相应的证据支持。如申报器械与选择的同品种产品的差异在于适用范围中儿科人群的增加，应优先考虑是否可以运用已有的成人的临床数据外推至儿科人群。通过临床试验进行临床评价的医疗器械，在临床试验设计时应考虑是否可用成人数据作为典型人群替代儿科人群，或者在成人数据的基础上纳入少量的儿科人群数据。

4.3 外推的方法

用于儿科人群的医疗器械的注册申报，应充分利用已有的非临床证据、临床文献数据等进行评价，结合已有的成人数据，合理利用已有的数据进行外推。借鉴美国FDA的指南文件，在确定外推使用适当的情况下，采用贝叶斯方法。贝叶斯方法使用贝叶斯原理，将先验信息与当前信息整合在某个观察指标上，例如主要评价指标。在分析的过程中根据器械不同需要建立不同的模型。