系统综述、循证医学与医疗器械上市前临床评价的探讨

刘露，崔馨月，张宇晶，钟佑锦，许伟

国家药品监督管理局 医疗器械技术审评中心，北京 100081

引言

大数据时代，文献等信息爆炸式增加，其质量也参差不齐，只有对这些研究证据进行系统综合才能去伪存真；由于每个研究的设计、研究对象的不同，所得到的研究结果可能不同，甚至相互矛盾，这就需要对研究结果进行科学的综合评价，得出最佳证据和结论。系统综述是针对一个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行，综述过程要依照一定的标准化方法[1]。它是针对某一专题在全球范围内的所有文献，采取清楚的方法，系统检索，严格评价，并进行合成的医学文献总结，是循证医学中做循证决策的良好依据，已被认为是针对某一特定问题的研究证据的最佳手段，可以得出客观的评价。

系统综述可以分为定量分析和定性分析，定量分析指采用了定量合成的方法对资料进行统计学处理也称为Meta分析；而未使用统计学方法的则称为定性的系统综述。近些年来，Meta 分析在医学研究领域受到了日益广泛的重视[2]，目前认为Meta 分析主要适用于随机化对照研究（RCT）结果的综合，尤其存在以下指征：① 需要做一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验；② 目前没有能力开展大规模的临床试验；③ 有关药物和其他治疗，特别是副作用评价方法的研究；④ 研究结果矛盾时。如果存在严重异质性，建议不要进行Meta 分析[3]。

1 循证医学简述

循证医学崛起于20 世纪90 年代[4-5]，狭义上的循证医学为循证临床实践，强调医生在临床工作中应依据最佳的研究证据[6]，结合自己的临床经验，医疗条件及病人的情况与选择，制定合理的诊治方案。广义的循证医学为在一切医疗卫生服务的循证实践中，强调制定宏观医疗卫生决策时遵循研究证据的重要性和必要性。

循证医学在临床各个科室的诊疗行为、卫生决策、医疗保险、临床科研、医学教育、临床试验注册系统和报告规范等其他医疗卫生领域的应用越来越普遍并产生更加积极的作用[7-11]，尤其是内科心血管、消化等领域，为临床实践活动提供给了很好的指导作用[12]。计算机辅助的文献检索是实践循证医学的关键技能[13]。

2 系统综述与循证医学的关系

系统综述解决临床中的实际问题，更好地为医生在临床工作中提供最佳的研究证据，使得医生在诊疗工作中，结合自己的临床经验、医疗条件及病人的情况选择、制定合理的诊治方案。在一切医疗卫生服务的循证实践中，指导制定宏观医疗卫生决策。系统综述和Meta 分析的结果常常为开展循证医学提供高级别的证据[14]，但并不是一提到开展系统综述或Meta 分析就是开展循证医学。

3 医疗器械上市前临床评价简述

3.1 我国对医疗器械的分类管理

我国对医疗器械按照风险程度实行分类管理。第一类风险程度低，第二类具有中度风险，第三类具有较高风险。医疗器械上市前均需提交临床评价资料[15]。

3.2 临床评价的定义

根据《医疗器械监督管理条例》[15]《医疗器械注册管理办法》[16]《医疗器械临床试验质量管理规定》[17]，《医疗器械临床评价技术指导原则》[18]中对于医疗器械的临床评价的定义为申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。

3.3 临床评价的途径及总体原则

对于第一类医疗器械的临床评价要求相对简单，按照国家食品药品监督管理总局2014 年第26 号公告提交资料[19]。对于注册申报第二类、第三类的医疗器械，有三条途径开展临床评价：① 列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价；② 通过同品种医疗器械临床数据进行临床评价；③ 通过临床试验进行临床评价[18]。

临床评价应全面、客观，应通过临床试验等多种手段收集相应数据，临床评价过程中收集的临床性能和安全性数据、有利的和不利的数据均应纳入分析。临床评价的深度和广度、需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应，也应与非临床研究的水平和程度相适应。

4 系统综述、循证医学与医疗器械上市前临床评价

4.1 系统综述、循证医学在医疗器械临床评价中的应用

4.1.1 系统综述与医疗器械临床评价

系统综述针对某一专题在全球范围内的所有文献，采取清楚的方法，系统检索，严格评价，并进行合成的医学文献总结。系统综述研究的选题要有比较重要的临床意义，而且目前没有肯定一致的结论[3]。医疗器械上市前的临床评价目的是对拟申报器械的安全性和有效性进行全面和客观的评价。注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床性能和安全性均有适当的证据支持。

医疗器械上市前临床评价借鉴系统综述的方法，为验证拟申报器械的安全有效性，多途径、多渠道、最大限度地收集文献。如果拟申报产品为进口产品，已在境外多个国家上市，应考虑检索不同语言的数据库，很多临床使用的经验数据，未经发表，可能在某些会议上发表，临床试用的相关经验数据，常常能反应器械的安全性问题，也应广泛收集。文献检索要求查准、查全。根据《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求，文献检索包含两次，首先是对拟申报器械或拟申报器械与同品种器械比对的差异性作为关键词进行检索，第二次是同品种产品作为关键词进行检索，有多个同品种器械时，需对所有比对的同品种产品作为关键词进行检索。文献检索的关键词中常常应包含识别到具体厂家、型号的器械，如企业名称、产品型号、商品名称等。关于数据的来源，医疗器械临床评价在临床试验数据、临床文献数据、临床经验数据等临床相关数据的同时还关注非临床证据，如动物试验、实验室检测、计算机建模数据等。关于文献数据的数量要求，并无具体规定，总体应与拟评价的器械的风险程度相关，一般来讲，风险高的产品需要相对多的文献数据。对于成熟产品来说，可能缺乏相对多的关注度，能检索到的文献可能很少，此时应充分考虑非临床证据的水平及临床使用的经验数据的使用。因此，医疗器械的临床评价对于文献数据的使用借鉴系统综述的方法，但又因拟评价的器械不同而有不同。

系统综述一般要求根据研究目的确定文献的入选和排除标准。医疗器械上市前临床评价同样要求根据拟评价器械的实际情况确定文献的入选和排除标准，这一点与系统综述的方法相同。

医疗器械临床评价的过程中要求对每个研究进行质量评估，只有高质量的研究才可能获得高质量的综合结论。在评估研究质量时一般考虑以下两个方面：① 相关性，即研究是否与所评价的器械相关，在使用同品种产品开展临床评价时，针对差异性的数据来源一般需是申报器械；② 数据质量，即数据的科学合理性及避免或减少偏倚的程度。在医疗器械上市前临床评价的过程中，由于适用范围或功能模块的不同，会涉及多个相对独立的数据集，如病人监护仪，用于医疗机构中对患者的心电、呼吸、体温、脉搏氧饱和度、脉率、无创血压、呼吸末二氧化碳、麻醉气体等的监护。不同的监护功能一般相互独立，各个功能模块一般利用独立的数据集单独进行评价。最后再对数据进行合并分析，根据数据的实际情形进行定性或定量分析（Meta 分析）。临床评价的结论往往基于产品在临床使用时的风险和受益的分析，受益。受益一般体现在临床结局的积极影响、如死亡率的降低、疾病或症状的缓解、生活质量的改善、诊断水平的提高、患者获益的持续时间等。风险一般体现在潜在的副作用的性质、严重度、频率等[20-23]。在对器械开展临床评价时序合并两方面的结论，受益需大于风险，在统计学结论与临床结论存在分歧时，应结合临床的实际情况得出最终结论。在得出结论的方面，医疗器械临床评价同样借鉴了系统综述的方法，但又有自身的特点。

医疗器械上市前临床评价中的临床试验途径，也体现着对系统综述方法的应用。临床试验方案设计的科学合理性至关重要，在进行方案设计之前，应针对拟申报器械适用范围的相关的内容，如现有的诊疗方法，同类器械等，多渠道、全面收集文献，并对文献进行质量评价和分析，详细分析和阐述目前的临床实践中对于某疾病诊断或治疗的详细情况，如适用人群、疾病类型、疾病的阶段和程度等。在充分调研和分析后确定临床试验方案的设计类型和评价指标、纳入排除标准、随访时间等。单组的临床试验设计，如无行业公认的目标值，则要通过Meta 分析等方法确定目标值。

4.1.2 循证医学与医疗器械临床评价

循证医学，强调医生对患者的诊断和治疗应根据：当前最好的临床证据（内部和外部证据）；结合自己的临床技能和经验，尊重患者的选择和意愿。最终医生和患者形成诊治联盟，患者获得当前最好的治疗效果，强调以人为本，患者受益[3]。医疗器械临床评价是为了证明医疗器械安全有效性，提交适当的证据的过程，也是循证的过程。两者目的不同，但在医疗器械的临床评价过程中必然会运用到临床数据，如果用于评价的临床数据中的诊断或治疗时采用了循证医学的方法时，相应的数据质量较高。同时在医疗器械临床评价的数据质量评价时可以采用循证医学的临床证据水平评价标准对数据进行分级。

4.2 误区

4.2.1 医疗器械临床评价就是Meta分析

医疗器械临床评价的目的是对拟上市的医疗器械安全有效性进行评价，从器械全生命周期的角度考虑，申请人一般是在已有的同类产品、已有的诊疗方法的基础上进行设计。Meta 分析从本质上讲是定量的系统综述，已有的研究结果矛盾时需进行Meta 分析。因此不是所有的医疗器械的临床评价都必须要开展Meta 分析。通常情况下对于相同成熟，临床应用广泛的器械不需要进行Meta 分析[24-25]。当临床运用存在争议或风险较高的医疗器械，可能需进行Meta 分析。此外，当数据存在严重异质性时，不建议进行Meta 分析。事实上，在医疗器械临床评价过程中，会大量的使用定性分析，在定性分析时，很多注册申请人仅仅是对检索到的文献简单的罗列，此时也应参考系统综述的方法对文献分类，同时根据具体器械的不同适应症、适用部位、适用人群、产品功能等文献进行定性汇总，合并信息，分别阐述拟申报器械的受益和风险。

4.2.2 医疗器械临床评价就是循证医学

随着循证医学的推广与应用， 用于临床评价的临床文献数据的内容中必然有很多包含循证医学的内容，在《医疗器械临床评价技术指导原则》中明确在对数据进行质量评价时可以参考使用循证医学的临床证据水平评价标准，但并不是医疗器械临床评价就是循证医学。医疗器械临床评价的目的与循证医学截然不同。

4.2.3 医疗器械临床评价中的临床试验必须是随机对照的临床试验（RCT）

在临床研究中，随机、双盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于平衡，保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，通常被优先考虑。对于某些医疗器械，此种设计的可行性收到器械固有特征的挑战[26]。医疗器械种类繁多，很多情况下，医疗器械的上市前临床评价不需要开展临床试验，运用已有的非临床证据、临床文献数据、临床经验数据可验证产品安全有效性的不需要再开展临床试验。如需开展临床试验，也应根据器械的实际情况，具体问题具体分析，采用相应的临床试验设计类型，不是开展临床试验就一定要求RCT。

4.2.4 医疗器械临床评价必须严格依据循证医学的证据级别筛选数据

根据循证医学的证据级别，一级为按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或Meta 分析。系统综述或Meta 分析的结论来源于其原始文献，若建立在质量不高、原本就错误百出的文章的基础上，综合出来的结论由于偏差太大而不正确，其结果容易误导读者[27]。有时，位于循证医学证据级别最低的个例报告往往能发现安全性的问题。在系统综述与循证医学中，位于证据级别最底层的病例报道、个案报道一般不作为分析的材料，但对于医疗器械的临床评价，可能是发现安全隐患的重要来源。

5 总结

医疗器械临床评价是评价医疗器械安全有效性的重要方法和手段。临床评价资料是医疗器械注册申报过程中需要提交的技术文件[28]，在技术审评工作中的工作中，很多注册申请人对医疗器械的临床评价、系统综述与循证医学的关系混淆不清，错误的理解了医疗器械临床评价的要求，把临床评价、系统综述、循证医学混为一谈，对医疗器械开展临床评价时，将对系统综述、循证医学的生搬硬套，为了Meta 分析而Meta 分析，降低了审评效率。本文通过详细阐述三者之间的关系，进一步明确了医疗器械临床评价应根据器械的实际情况，借鉴系统综述、循证医学的方法和思维，合理应用已有的非临床证据、临床试验数据、临床文献数据、临床经验数据，综合应用定性和/或定量分析，进而得出产品临床使用收益大于风险的结论，以期指导注册申请人更好地做好医疗器械上市前临床评价工作。