668例丹参川芎嗪注射液致药品不良反应报告Δ

曹璐娟，赵 霞

(无锡市药品不良反应监测中心业务科，江苏 无锡 214000)

丹参川芎嗪注射液是由丹参素、盐酸川芎嗪组成的复方制剂，具有扩张冠状动脉、抗血小板聚集、加快红细胞流速、降低血液黏稠度和改善微循环的作用，并能抗心肌缺血和心肌梗死[1-3]；其在临床上多用于治疗闭塞性脑血管疾病，如脑供血不全、脑梗死、脑血栓形成和其他缺血性心血管疾病，如冠心病胸闷、心绞痛、心肌梗死、缺血性中风及血栓闭塞性脉管炎等，是常用的活血化瘀药。随着丹参川芎嗪注射液在临床上的广泛应用，其致药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的报道日益增加。现对近2年国家ADR监测系统中的丹参川芎嗪注射液致ADR报告进行统计分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

检索国家ADR监测系统，收集2016—2017年接收的丹参川芎嗪注射液致ADR报告668例，采用回顾性分析方法，对患者基本情况、用法与用量、给药途径、累及器官和(或)系统及临床表现等进行统计分析。

2 结果

2.1 发生ADR患者的基本情况

668例发生ADR的患者中，男性患者316例(占47.31%)，女性患者352例(占52.69%)，女性患者略多于男性；年龄8～104岁，不同年龄段患者的性别分布见表1。

2.2 ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现

668例ADR共累及器官和(或)系统933例次，以皮肤及其附件损害居多，其次为全身性损害，见表2。

2.3 发生ADR患者的药物过敏史分布

表1 不同年龄段发生ADR患者的性别分布Tab 1 Distribution of patients’ genders in different age group

668例发生ADR的患者中，既往有药物过敏史者10例(占1.50%)，既往药物过敏史不详者209例(占31.29%)，既往无药物过敏史者449例(占67.22%)；有家族药物过敏史者1例(占0.15%)，无家族药物过敏史者417例(占62.43%)，家族药物过敏史不详者250例(占37.43%)。

2.4 ADR报告中丹参川芎嗪注射液的用法与用量分布

668例ADR报告中，丹参川芎嗪注射液的给药方式均为静脉滴注，其中，46例(占6.89%)报告中的用量为1次<10 ml，1日1次，在药品说明书使用剂量范围内；516例(占77.24%)报告中的用量为1次10 ml，1日1次，为药品说明书最大使用剂量；99例(14.82%)报告中的用量为1次>10 ml，1日1次，超过药品说明书使用剂量；7例(1.05%)报告中的用量单位表述明显与药品说明书不符。

表2 ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现Tab 2 Organs and (or) systems and their clinical manifestation involved by ADR

2.5 ADR的治疗与转归

临床使用丹参川芎嗪注射液发生ADR后，多采用立即停药、减缓滴注速度、输氧、卧床休息或给予地塞米松、异丙嗪及中药金黄散等药物对症治疗。经过治疗，668例患者的ADR均好转或痊愈。

3 讨论

3.1 ADR与患者年龄的关系

从年龄上来看，668例发生ADR患者的年龄集中在>50～80岁(412例，占61.68%)。相关文献报道，老年人群使用丹参川芎嗪注射液后的ADR发生率高达60%及以上[4-5]。究其原因，有以下几个方面：该药在临床上多用于治疗闭塞性脑血管疾病，主要应用人群为中老年人[6]；老年患者脏器功能退化，对药物的代谢能力减弱，较易发生ADR[7]；老年患者往往身患多种基础疾病，对药物的耐受性降低[4]。提示，临床用药时应对老年患者给予足够的重视，慎重用药，并重视和预防ADR的发生，注意给药途径和时间，加强用药前和用药期间的监护，一旦出现ADR，应采取及时、有效的措施[8]。值得一提的是，本调查中，有2例患者年龄<10岁，药品说明书中“儿童用药”“老年用药”项表述均为“尚不明确”。建议对儿童、老年等特殊人群用药进行深入研究。

3.2 丹参川芎嗪注射液致ADR的特点

本调查结果显示，丹参川芎嗪注射液所致的ADR主要累及皮肤及其附件和全身，主要临床表现为皮疹、瘙痒、胸闷、静脉炎、恶心、过敏反应及头晕等。研究结果表明，丹参川芎嗪注射液在生产、贮存和使用等过程中会出现不溶性微粒等物质，这些物质会刺激机体产生相应抗体，从而引起过敏反应[9]。此外，该药含有多种色素、蛋白质及鞣质等大分子致敏物质，这些物质进入血液后刺激血管，导致注射部位出现过敏反应，如皮疹、瘙痒等[7]；因该药具有扩张脑血管的作用，当剂量过大或患者敏感时，较易引起神经系统不适，如头晕等[6]。因此，在临床上应注意合理控制用药剂量、浓度，以免产生局部刺激[10]；滴注过程中应尽量避免与其他药物同时使用，并严格控制滴注速度，以免较强的刺激作用引起静脉炎、栓塞等ADR[10]。

值得关注的是，经检索，目前全国共2家企业生产丹参川芎嗪注射液，其中一家企业的药品说明书“不良反应”项描述“偶见有皮疹”；另一家企业的药品说明书“不良反应”项虽对皮疹、瘙痒及心悸等作了描述，但并未刊载静脉炎等ADR，也没有对呼吸困难、过敏性休克等严重的ADR发出警示。文献检索发现，王莹莹等[11]、黄和平等[12]及朱玉芬[13]等曾报道丹参川芎嗪注射液致寒战、头晕及过敏性休克等ADR。提示生产企业应开展研究，对ADR反馈数据进行分析、比对，根据研究结果对药品说明书相关内容进行修订、完善，为临床安全用药提供参考。

另外，从药物过敏史来看，仍有31.29%的患者既往药物过敏史信息不详，37.43%的患者家族药物过敏史信息不详，提示临床医师在用药前应详细询问患者及其家族既往药物过敏史信息。从用法与用量来看，77.24%的患者使用最大剂量，14.82%的患者超剂量使用，提示临床用药应遵循药品说明书规定的用法与用量，减少用药风险。

临床使用丹参川芎嗪注射液发生ADR后，如能停药、及时减缓滴注速度或给予药物对症治疗，患者的ADR能完全恢复，预后良好。

3.3 建议

(1)临床使用丹参川芎嗪注射液前，应详细询问患者及其家族既往药物过敏史；严格按照药品说明书中的适应证、用法与用量给药，儿童、老年患者用药应慎重；加强用药过程的临床监护，一旦出现ADR，应迅速处理并采取相应的急救措施，以免发生严重的不良后果。(2)药品生产企业应加强该品种上市后的安全性评价工作，开展妊娠期及哺乳期妇女、儿童和老年人等特殊人群用药及药物过量等安全性研究，为临床合理用药提供依据；及时根据临床收集的ADR信息修订、完善药品说明书；加强临床合理用药的宣传，确保将产品新的安全性信息或已知信息的新变化及时传达给患者和医师，指导临床合理用药。