中医药治疗肝内胆汁淤积性肝病的研究进展

吴海滨 李京伟 谭梅傲 李琦 林基伟 陈博冕 汪栋材(通讯作者)

518033深圳市中医院治未病中心，广东1

518033深圳市中医院脾胃病科，广东2

510504广州中医药大学第一临床医学院中医内科学，广东3

422000邵阳市中医院肝病科，湖南4

518033深圳市中医院中医内科学，广东5

胆汁淤积是由于某些因素造成胆汁生成和流动机制受到影响而导致的一种疾病，会导致患者出现吸收不良、黄疸、皮肤瘙痒等症状，严重的甚至会导致患者出现肝功能衰竭、肝硬化。中医药治疗是临床上常用的治疗该疾病的方法，对中医药治疗该疾病的研究进展进行研究，有着很大的临床研究意义。本文中，先就近5年来中医药治疗肝内胆汁淤积性肝病的研究进展进行了论述，再就中医药治疗肝内胆汁淤积性肝病的优势及缺点进行了分析。

研究进展

调节相关蛋白及酶的表达：经过国外学者临床研究发现，甘草中所含有的甘草酸元素，可以通过激活孕烷受体(PXR)来促进石胆酸的代谢过程，并且对胆汁酸的合成过程产生抑制作用，进而降低石胆酸对肝造成的损伤作用；除此之外，甘草中的异甘草素还可对肝细胞的损伤模型产生保护机制，进一步降低肝损伤。国内的研究学者在上述基础上进行了实验，将β-甘草次酸转染进入肝癌细胞中，通过PCR技术检测β-甘草次酸在不同时间对法尼醇X 受体(一种胆汁酸的内源性受体)活性以及表达的影响，结果发现，β-甘草次酸可有效降低法尼醇X 受体的活性，并对其表达过程产生抑制作用[1]。经过临床研究发现，丹参中所含有的丹参酮这一元素，可以通过促进PXR 的分泌，来达到诱导与石胆酸代谢机制相关基因表达的目的，如促进MDR1、CYP3A 等基因的表达，从而促进石胆酸的分泌[2]。临床研究表明，通过五酯片可以有效治疗患者肝功能异常、肝炎等疾病。国外学者通过临床上以小鼠为实验体进行的实验研究发现，通过给予因胆汁淤积导致的肝病小鼠一定剂量的五酯片，可以有效降低小鼠的肝坏死的症状。小鼠的胆汁淤积是由于石胆酸的诱导作用而产生的，而五酯片可以有效提高PXR 相关表达基因的表达能力，同时研究显示，五酯片内所含的元素可以有效激活人体内的PXR，从而达到促进其表达的作用。五酯片通过促进PXR 的表达，进而促进石胆酸的代谢，达到有效抑制胆汁淤积情况的产生，最终达到降低因胆汁淤积产生的肝病率的目的[3]。根据临床数据显示，当患者出现胆汁淤积的情况时，往往伴有胆红素含量升高的症状，而研究也表明，促进胆红素的代谢可以有效改善患者的胆汁淤积的情况。赤芍在临床上被认为是初级胆红素代谢的绝佳药物，国内学者罗琳等人通过研究发现，赤芍可以有效提高肝微粒体氧化酶的活力，促进与胆红素代谢的相关转化酶的作用机制，进而达到促进胆红素代谢的目的[4]。

抗炎症和抗氧化作用：经过对发病机制的研究发现，当患者出现胆汁淤积的症状时，患者体内的肝细胞会伴随着发生过氧化反应，而反应产物会导致患者的肝细胞受到损伤，进而导致患者因肝脏保护机制受损而出现肝病；同时发现，胆汁酸是导致肝炎的主要物质。研究发现，可以通过抑制肝细胞的过氧化反应以及抑制胆汁酸的分泌或是促进其代谢来减少胆汁淤积对患者肝细胞的伤害。临床研究发现，芍药苷可以通过降低总胆汁酸、胆红素等物质的水平来达到抑制NADPH氧化酶的表达的目的，进而减少活性氧化物质的产生，起到抗氧化的作用，同时，通过小鼠模型研究发现，芍药苷可以通过激活Nrf2 相关因子介导的蛋白激酶从而促进谷胱甘肽的合成，进而对小鼠的肝模型产生保护机制。研究发现，麻黄素可以有效促进抗氧化酶的表达，并同时抑制核转录因子和肿瘤表达因子的表达过程，因此对小鼠肝细胞的损伤在一定程度上会产生保护机制；而黄芩作为一种抗氧化药物，也被认为可以用于抗肝细胞的过氧化作用。虎杖被发现具有保肝退黄的作用，通过给小鼠注射虎杖中的活性成分白藜芦醇连续1 周后发现，小鼠血液中所包含的碱性物质、谷草转氨酶的含量有所下降，而小鼠肝内的超氧化物歧化酶的活性得到了明显提高。国外学者的研究发现，大黄素、五味子在一定程度上也可以达到抗炎症和抗氧化作用[5]，五味子中所包含的五味子素可以通过抑制GYP450的活性，对肝损伤产生一定程度的保护作用。除此之外，五味子中所包含的某些化合物，可以通过促进加氧酶的表达，抑制某些代谢酶的作用，进而可对肝损伤产生保护机制。

抗纤维化作用：通过大鼠纤维化肝模型研究发现，黄芪可以通过抑制肝组织转化生长因子的表达来对肝产生保护机制。有学者经过临床实验研究，建立了大鼠纤维化肝模型，用黄芪、炙甘草制成了黄芪汤，通过将其应用到大鼠的纤维化肝模型中发现，黄芪汤中的组分可以有效抑制大鼠胆管上皮细胞的增生情况，同时也可抑制大鼠胆管上皮细胞向纤维化细胞的转化过程，进而达到抗纤维化的作用，对肝组织产生保护作用[6-10]。

优势和缺点

优势：肝内胆汁淤积导致的肝病发病机制较为复杂，临床治疗难度较大。但经过多年来对该疾病的研究发现，肝胆细胞膜相关转运蛋白的功能及表达、肝胆细胞的氧化应激和炎性反应、肝细胞结构异常等与肝内胆汁淤积的发病有着较大的关联，但是，肝胆细胞的反应以及肝细胞的结构问题，在肝硬化、脂肪肝等疾病中也会出现，因此不难看出，肝胆细胞膜相关转运蛋白的功能及表达与该疾病的发病有着较大的关联，从而可以通过调节其相关蛋白及酶的表达，以及有效的抗炎和抗氧化机制来抑制该疾病，通过多种途径以及机制来进行干预，可以有效提高对该疾病的治疗效果。中药成分较多，组成复杂，可以通过不同的机制来促进或抑制多种蛋白及酶的合成、表达、活性等，并通过多个途径的共同作用，有效提高治疗效果，利用多靶点、多途径的方式，来发挥中药的作用，如芍药既可以调节肝胆细胞膜相关转运蛋白的功能及表达，也可以调节胆汁的循环。

缺点：相关专家及学者在就中医药治疗肝内胆汁淤积性肝病进行研究时，常常选用小白鼠作为实验受体，但是中药成分复杂，在确定具体的对疾病治疗起作用的成分时难度较大，并且，某些细微的不良反应在小鼠体内不明显，不易观察到；某些不良反应有着较长的潜伏期，短时间内不会显现出来；并且，动物实验的造模方法较为单一，不能有效体现中医药在治疗上的差异。上述关于研究方面的缺点，导致对中医药治疗该疾病认识上的不足，进而导致使用中医药进行治疗时，患者出现不良反应的概率较大。针对此，在进行动物实验时，应注意建模周期与中医病证的关系，注意病证与动物模型的有效结合；其次应将中医药对该疾病的治疗研究与现代生物多分子技术进行有机结合，从多分子水平揭示中医药的作用机制[11-12]。

经过本文的探讨不难看出，通过中医药来调节其相关蛋白及酶的表达以及有效的抗炎和抗氧化机制，可以有效抑制肝内胆汁淤积性肝病的发展。但在治疗过程中，还应注重对不良反应的抑制及治疗。相信经过努力的研究探索，中医药治疗该疾病的效果定会得到显著提升。

乙酰辅酶A累积或促肝癌转移

转移是肿瘤的重要特征，也是肿瘤患者致死的最主要原因。复旦大学附属华山医院钦伦秀教授团队研究发现，代谢酶酰基辅酶A 硫脂酶12(ACOT12)的下调与肝癌转移及肝癌患者更差的预后密切相关，代谢物乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)水平的累积很可能是肝癌转移的驱动性因素。相关论文近日在线发表在国际著名学术期刊《细胞代谢》上。

代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一，在肿瘤细胞适应其生物大分子合成和快速增殖的需求过程中发挥关键作用。目前，人们对于肿瘤转移特异性，特别是驱动肿瘤转移的代谢变化知之甚少，这也是肿瘤代谢领域的研究热点之一。乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)是细胞内的关键代谢中间物，已知细胞内乙酰辅酶A 水平与许多重要生物学过程如细胞生长、细胞程序性死亡和自噬等密切相关。在最近一年多时间里，陆续有多篇研究论文报道，乙酰辅酶A 可促进多种肿瘤，如乳腺癌、脑胶质瘤和前列腺癌侵袭转移的表型。

钦伦秀兼任复旦大学肿瘤转移研究所所长，是此项研究的通讯作者，华山医院普外科鲁明博士为本文第一作者兼共同通讯作者，普外科朱文伟博士为本文共同第一作者。该研究得到了美国北卡罗来纳大学熊跃教授，复旦大学生物医学研究院叶丹研究员、余红秀副研究员和申华丽副研究员，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员的指导和帮助。