CYP2C19基因多态性对铋剂四联方案根除幽门螺杆菌疗效影响的Meta分析

蒲强红，吕秋菊

（四川省乐山市人民医院药学部，四川 乐山 614000）

幽门螺杆菌感染是多种胃肠道疾病如消化性溃疡、功能性消化不良、慢性胃炎、胃癌等的重要致病因素，临床对其根除方案有标准三联疗法、铋剂四联疗法、伴同疗法等。以往研究发现，CYP2C19基因的多态性可影响标准三联方案的根除率，尤其是会影响主要经CYP2C19代谢的奥美拉唑与兰索拉唑的药代动力学参数与抑酸效应[1-3]。由于幽门螺杆菌对克拉霉素及甲硝唑的耐药率持续上升（＞15%），导致标准三联方案根除率降低（＜80%），继而铋剂四联方案被临床广泛用于幽门螺杆菌感染初治或复治[初治方案（标准三联或不含铋剂方案）根除失败患者]。CYP2C19基因多态性对标准三联方案的Meta分析已有报道[1-3]。本研究中基于国内外已发表的相关临床研究进行系统评价，评估CYP2C19基因多态性对铋剂四联方案根除幽门螺杆菌感染疗效的影响，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1．1 文献纳入标准

研究类型：国内外公开发表的关于CYP2C19基因多态性与铋剂四联方案根除幽门螺杆菌感染的临床研究，语种仅限于中文和英文；研究对象：以铋剂四联方案根除幽门螺杆菌感染的人群，年龄、性别不限，并进行CYP2C19基因型检测，基因型检测方法不限；暴露因素：按CYP2C19基因型检测结果将受试人群分为纯合子强代谢型（EM）、中间代谢型（IM）与弱代谢型（PM）3个队列；结局指标：CYP2C19基因型与铋剂四联方案对幽门螺杆菌感染根治率的关系。

1．2 文献排除标准

非临床研究、综述性文献、病例报道、会议摘要、重复研究及资料不全文献。

1．3 检索策略[3-4]

计算机检索 PubMed，Embase，CBM，CNKI，WanFang data，CQVIP等数据库，检索年限自建库至2017年8月23日。中文检索词：铋、多态性、基因型、CYP2C19、幽门螺杆菌。英文检索词：bismuth，polymorphism，genotype，CYP2C19，Helicobacter pylori及其相应的不同表达，同时根据各数据库的特点，结合自由词和各数据库的主题词，运用布尔逻辑符、通配符和范围运算符等制订检索式。通过手工方式筛选纳入文献。

1．4 文献筛选、数据提取与质量评价[3-6]

制订文献资料提取表格，由2名评价者按纳入标准与排除标准独立筛选文献，提取数据并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论、协商解决。提取内容包括第一作者、发表时间、研究人群、基因型检测方法、干预方案、干预疗程、治疗类型、年龄、性别、幽门螺杆菌根治例数与CYP2C19各表型例数[来自符合方案集（Per-protocol）分析数据]。

质量评价采用Strega工具，主要评价指标包括样本量是否充足，诊断标准是否明确，分组匹配是否清晰，研究组间是否具有可比性，基因检测方法是否合理，数据是否充分。每项记1分，总分不低于3分认为质量可靠。

1．5 统计学处理

采用 RevMan 5．3软件进行 Meta分析。首先选用χ2检验判断各研究结果的异质性，若 P＞0．1，I2＜50%，表明无异质性，则选用固定效应模型分析；若 P＜0．1或 I2＞50%，表明有异质性，则选用随机效应模型分析，并分析产生异质性的原因。将所有研究按治疗类型（初治或复治）进行亚组分析。如纳入数据不能进行Meta分析，则做描述性分析。采用Stata 13．1软件评估发表偏倚。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 文献检索结果

通过网络和人工检索，共检索到78篇文献，其中中文文献18篇，英文文献60篇。按流程筛选，最终纳入8篇文献[7-14]，共897例受试者。

2．2 纳入研究的基本特征和质量评价

纳入研究的基本特征见表1。质量评价结果显示，诊断标准均明确；除文献[11]分组不匹配外，其他文献分组均匹配；各研究组间均有可比性；基因检测方法均合理；数据均充分；除文献[7]和[11]样本量不充分外，其他文献均充分；质量评分文献[7]为5分，文献[11]为4分，其余均为6分。

2．3 Meta分析结果

2．3．1 幽门螺杆菌根治率比较

EM型与IM型间：EM型组与IM型组的各项研究中无统计学异质性（P ＞0．1，I2＜50%，下同），故采用固定效应模型分析总体效应。Meta分析结果显示，不管治疗类型为初治还是复治，CYP2C19基因多态性中EM型与 IM 型间均无差异 [83．2% 比 83．5% ，OR＝0．93，95%CI（0．63，1．36），P＞0．05]。亚组分析时，因各亚组的纳入研究无统计学异质性，故亦采用固定效应模型分析。亚组分析结果显示，无论初治或复治，CYP2C19基因多态性中EM型与IM型间同样无差异[初治：90．5%比 86．9%，OR＝0．95，95%CI（0．58，1．55）；复治：73．6%比 76．3% ，OR＝0．90，95%CI（0．49，1．64），P＞0．05]。详见图1。

EM型与PM型间：EM型组与PM型组的各项研究中无统计学异质性，故采用固定效应模型分析总体效应。Meta分析结果显示，不管治疗类型（初治或复治），CYP2C19基因多态性中EM型与IM型间无差异[83．2% 比 88．2% ，OR＝0．71，95%CI（0．39，1．31），P＞0．05]。亚组分析时，因各亚组纳入研究无统计学异质性，故亦采用固定效应模型分析。分析结果显示，无论初治或复治，CYP2C19基因多态性中EM型与PM型间同样无统计学差异[初治：90．5% 比 90．1% ，OR＝0．76，95%CI（0．35，1．63）；复 治 ：73．6% 比 82．8% ，OR＝0．64，95%CI（0．24，1．76）； P＞0．05]。详见图 2。

IM型与PM型间：IM型组与PM型组的各项研究中无统计学异质性，故采用固定效应模型分析总体效应。Meta分析结果显示，不管初治或复治，CYP2C19基因多态性中 IM型与 PM型间均无差异[83．5%比88．2% ，OR＝0．79，95%CI（0．43，1．45），P＜0．05]。亚组分析时，因各亚组的纳入研究无统计学异质性，故采用固定效应模型分析。分析结果显示，无论初治或复治，CYP2C19基因多态性中IM型与PM型间同样无统计学差异[初治：86．9% 比 90．1%，OR＝0．83，95%CI（-0．38，1．78）；复 治 ：76．3% 比 82．8% ，OR＝0．73，95%CI（0．27，1．97），P＞0．05]。详见图 3。

表1 纳入研究的基本特征

图1 CYP2C19基因多态性中EM型与IM型间幽门螺杆菌根治率的Meta分析森林图

2．4 发表偏倚分析

以CYP2C19基因多态性中EM型与IM型进行发表偏倚评估，Egger′s检验 P＝0．606，Begg′s检验 P＝0．755。漏斗图对称，图点均在95%置信区间内，提示发表偏倚较小，结果较可靠。详见图4。

3 讨论

图2 CYP2C19基因多态性中EM型与PM型间幽门螺杆菌根治率的Meta分析森林图

图3 CYP2C19基因多态性中IM型与PM型间幽门螺杆菌根治率的Meta分析森林图

图4 CYP2C19基因多态性中EM型与IM型发表偏倚评估漏斗图

CYP2C19又称为S-美芬妥英羟化酶，主要参与代谢抗血小板药氯吡格雷与质子泵抑制剂。临床根据其基因型的改变及引起酶代谢活性的不同，将其分为3种表型：纯合子强代谢型（EM，CYP2C19*1 ／*1）；中间代谢型（IM），亦称杂合子强代谢型（HEM，CYP2C19*1／*2，CYP2C19*1 ／*3）；弱代谢型（PM，CYP2C19*2 ／*2，CYP2C19*3／*3，CYP2C19*2／*3）。研 究 发 现 ，CYP2C19基因多态性可影响标准三联方案的幽门螺杆菌感染根除率，CYP2C19的EM型携带者根除率明显低于IM或PM型，尤其是奥美拉唑与兰索拉唑[1-3]。但本研究结果表明，无论总体效应还是亚组分析（初治或复治），CYP2C19基因多态性似乎不影响铋剂四联方案的幽门螺杆菌感染根除率。可能的主要原因为，本Meta分析纳入的8项研究中有6项使用埃索美拉唑或雷贝拉唑，仅2项使用兰索拉唑或右兰索拉唑。研究发现，埃索美拉唑或雷贝拉唑三联方案的幽门螺杆菌根除疗效并不受CYP2C19基因多态性影响，故含铋剂联合埃索美拉唑或雷贝拉唑四联方案的幽门螺杆菌根除疗效可能也不会受CYP2C19基因多态性影响[1-2]。

兰索拉唑三联方案的幽门螺杆菌根除疗效虽受CYP2C19基因多态性影响，但加入铋剂组成四联方案后，其幽门螺杆菌根除疗效似乎不受CYP2C19基因多态性影响，提示联合铋剂可克服CYP2C19基因多态性对兰索拉唑的疗效影响[7]。由于此项研究纳入受试者数量较少（50例），故铋剂联合兰索拉唑四联方案是否受CYP2C19基因多态性影响还需要大样本、高质量的研究来进一步验证。此外，中国人群中与EM基因型相比，IM型与PM型基因中奥美拉唑的 AUC0-∞分别升高1．8倍、6．5 倍，而兰索拉唑的 AUC0-∞分别升高 0．7 倍、3．0 倍，表明奥美拉唑的疗效可能更易受CYP2C19基因多态性影响[15-16]。未来还需研究铋剂联合奥美拉唑四联方案的幽门螺杆菌根除疗效是否受CYP2C19基因多态性影响。

本Meta分析可能存在以下局限性：1）纳入文献的局限性。虽然漏斗图与Egger及Begg线性回归检验对发表偏倚进行了定性和定量评价，结果均不存在显著的发表偏倚，但仅纳入中文和英文文献，其他语种文献未被纳入，可能对研究结果造成一定偏倚。2）仅纳入公开发表文献。仍可能有一些阴性结果的文献因未公开发表而未被纳入分析，也会影响本研究结果。

综上所述，CYP2C19基因多态性不影响铋剂四联方案作为初治或复治的幽门螺杆菌感染根除疗效，提示选择铋剂四联疗法作为根除方案，可能不需要检测CYP2C19基因多态性。此外，因本研究中主要纳入不受CYP2C19基因多态性影响的埃索美拉唑或雷贝拉唑组成的铋剂四联方案，未来还需进一步研究受CYP2C19基因多态性影响由奥美拉唑或兰索拉唑组成的铋剂四联方案。由于纳入研究数量较少，样本量不大，且质量一般，因此该结论有待大样本、高质量的研究来进一步验证。