β 受体阻滞剂在心力衰竭伴慢性阻塞性肺疾病中的应用进展

张凡 秧茂盛

随着社会的进步，生活质量的提高，医疗技术的发展，人均寿命的延长，多种慢性病的并发逐年增多，例如：慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）并发慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。国外的流行病学调查结果显示，慢性心力衰竭伴不同程度慢性阻塞性肺疾病的发病率高达30%左右[1]。更有甚者，在欧洲及北美地区有40%、50%的 CHF患者合并COPD[2]。据相关报道，COPD在全球死亡病因中排前4位[3]。因此，CHF合并COPD的诊治越来越引起医生和患者的重视。β受体阻滞剂和β2受体激动剂分别是上述两种疾病的主要治疗用药，但是，目前对于CHF合并COPD的诊治尚无统一认识。本文就相关研究进展进行文献梳理和分析，期望可为CHF合并COPD的诊治提供有益的参考。

1 现有指南

β受体阻滞剂是治疗慢性心力衰竭的3种基本药物之一，2012年欧洲心脏病学会发布的心力衰竭治疗指南中，明确了β受体阻滞剂在心力衰竭合并慢阻肺中的治疗价值[4]，2013年修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》指出，在无禁忌证时，慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者使用β1受体阻滞剂，一般而言是安全的，建议在密切观察下使用[5]。2015年版的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》指出，COPD合并心绞痛、急性心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、高血压、房颤等心血管疾病时，可以遵循心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭等合并症的治疗指南[6]。2017年版的《慢性阻塞性肺疾病指南》指出，合并症并不改变 COPD 原有治疗方案，在治疗 COPD 的同时应治疗合并症，房颤/房扑、心力衰竭、冠状动脉疾病等合并症在指南中经常提到，但缺少治疗指导，特别是对β受体阻滞剂在慢性心力衰竭伴慢性阻塞性肺疾病中的应用并未给予说明[7]。

2 选择性β1 受体阻滞剂在CHF 伴COPD 患者中应用的研究

β1、β2受体广泛分布于心肌、支气管、血管平滑肌细胞，心室肌细胞β1受体是β2受体的2～3倍，而支气管平滑肌细胞则以β2受体为主。β受体阻滞剂能够选择性地与β1、β2肾上腺素能受体结合，从而竞争抑制神经递质和儿茶酚胺对β肾上腺素能受体的激动作用；以普萘洛尔为代表的非选择性β受体阻滞剂对β1、β2受体亲和力无显著差别，可加重支气管痉挛、加重阻塞性通气功能障碍等，因而有些学者认为COPD患者应慎用β受体阻滞剂[8]。

以卡维地洛为代表的兼具α受体阻滞作用的非选择性β受体阻滞剂，目前认为它们可能在治疗CHF合并COPD时要优于非选择性β受体阻滞剂，但机制未明。据报道高选择性β1受体，阻滞β1受体的效能是阻滞β2受体的20余倍，在小剂量下对β2受体的阻断效应可忽略不计[9]。

以美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔为代表的高选择性β受体阻滞剂，能够抑制交感神经系统，产生负性频率和负性肌力作用，从而降低心肌耗氧，延缓心室重构，减慢心力衰竭的进展[10]；Meta分析结果显示，β受体阻滞剂应用于心绞痛、缺血性心肌病或高血压心脏病伴COPD患者是安全的、且耐受性较好[11]。临床随机对照试验发现，选择性β1受体阻滞剂能够有效控制危及生命的室性心律失常和减少心源性猝死的发生率[12]。

研究结果显示，选择性β1受体阻滞剂在CHF合并COPD患者中使用，获益大于风险。但是，瑞典的一项研究发现β受体阻滞剂可使重度慢性阻塞性肺疾病合并慢性心力衰竭患者的死亡率增加19%[13]。

3 现况调查

选择性β1受体阻滞剂在CHF的地位已然确立[14]，但目前在CHF合并COPD中使用率远远不足；国外一项研究显示，仅有44.8%慢性阻塞性肺疾病合并有明确的心脏适应证的患者使用β1受体阻滞剂[15]。2016年的一项研究显示，对纳入的10 853例慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病的患者，随访1年以上，使用选择性β1受体阻滞剂仅占22%，而对于纳入的24 237例无慢性阻塞性肺疾病的慢性心力衰竭患者，使用选择性β1受体阻滞剂达到41%（OR 0.54，95%CI 51%～58%）[16]。国内的研究结果也同样如此，慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者中选择性β1受体阻滞剂仅有14%左右[17]。

使用剂量明显不足，究其原因可能如下：（1）由于慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病诊治尚无指南，临床医生用药相对顾虑较多；（2）目前多高龄、多种慢性合并症患者，多合并严重心力衰竭，病情重，肺功能配合困难，COPD的诊断、监测不方便，β受体阻滞剂使用时机、增减量时机难以把握；（3）各种原因导致患者平均住院时间短，药物上调周期较慢，家庭监测困难，使药物未达最大耐受剂量；（4）这种高龄CHF合并COPD的患者，本身基础疾病多，口服药物种类多而复杂，药物相互作用因素多，经济负担大，造成一些患者依从性大，突然停药诱发心力衰竭仍时有发生。

4 总结

目前大量证据表明，在慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者中，应用以美托洛尔为代表的选择性β1受体阻滞剂获益大于不利[18-19]，COPD不是β受体阻滞剂的禁忌证[20]，但严重的COPD特别是需氧依赖型及合并呼吸衰竭的患者应用β受体阻滞剂研究不足。β1受体阻滞剂能够提高CHF合并COPD患者的运动耐量和生活质量。使用β受体阻滞剂需把握时机，个体化，从小剂量开始，逐渐缓慢加量，确认其安全性后使用一个合适剂量维持，这一个过程可能长达数周。同时对于合并糖尿病患者应严密监测血糖，及时发现低血糖；对于外周血管疾病、慢性肾脏病的老年患者，特别是联用有其他血管舒张药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、钙拮抗剂、α受体阻滞剂等，要严密监测血压是否发生低血压；对于联合使用其他类型抗心律失常药，如地高辛、胺碘酮、维拉帕米等，需严密监测心率，警惕心动过缓的发生。由于现有研究仍存在不同结果，仍需要大量长期、随机临床研究证实，规范我们合理用药。