第二类有源医疗器械许可事项变更注册常见问题研究

陈虹蓁 李小江 梁春滢 广东省药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 主要针对第二类有源医疗器械许可事项变更注册的常见问题进行举例说明，帮助企业更好地理解许可事项变更注册的要求。

2014年10月1日实施的《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）第六章第四十九条规定，已注册的第二类、第三类医疗器械，医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，注册人应当向原注册部门申请注册变更，并按照相关要求提交申报资料[1]。在新法规实施4年来的注册审评工作发现，企业编写的注册材料存在各种各样的问题，这些问题在许可事项变更注册申请中较为突出，有些企业的申报材料编写凌乱，针对注册申报材料中提出的补充资料意见反复咨询，审评员反复帮助企业理解申报资料中存在的问题，大大占用了审评时间，同时也影响了其他注册事项的审评时限。本文依据《医疗器械注册管理办法》《国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第43号）等相关法规的要求，针对第二类有源医疗器械许可事项变更注册的常见问题进行举例说明，帮助企业更好地理解许可事项变更注册的要求，减轻审评人员的工作负担。

常见的二类有源医疗器械许可事项变更类型有：①产品型号、规格的变更；②产品结构及组成的变更；③产品适用范围、预期使用人群的变更；④产品技术要求的变更。以下对上述四项变更类型的常见问题进行汇总说明。

1.产品型号、规格的变更

1.1 新的强制性标准发布或修订

产品变更注册增加规格型号，例如原有型号未发生变化，新增型号，同时涉及到新的强制性标准发布或修订，原有型号未针对新标准进行检测。

变更增加新型号，对于新增强制性标准，仅新增型号需要符合新的强制性标准的要求并提交检验报告，并在产品技术要求中对新的强制性标准的内容注明仅新增的**型号适用，不在产品技术要求中增加原有型号符合新强制性标准的内容。许可事项变更注册申请人应确保，自新的强制性标准实施之日起，原有型号也能够满足新标准的要求。如果需要在产品技术要求中增加原有型号满足新强制性标准要求的内容，还应提交原有型号符合新强制性标准的检测报告。另外，也可以在延续注册的时候再修改产品技术要求，增加新版强制性标准的内容，并提交证明原有型号也满足新强制性标准要求的检测报告。

1.2 产品新增型号较原注册证上型号关键性能指标要求降低

例如清创仪的输出频率、工作频率指标等，新增型号比原注册证上型号的要求低，企业未就频率降低是否对产品的安全性、有效性进行分析评价。

按以上情况，企业应在注册材料中提供频率降低不影响产品安全性、有效性的证明，可提供相关的研究资料（如同类产品对比评价、文献研究的产品基本的频率范围等资料）。

1.3 企业未就新增型号进行注册检验

产品变更注册增加规格型号，企业未就新增型号进行注册检验，仅提交原型号覆盖新增型号的安全性评价报告。对于这种情况，首先应确认所申请增加的型号与原有型号是否可作为同一注册单元，如可作为同一注册单元，可申请许可事项变更增加型号。在不涉及新标准的情况下，应当按照典型性型号的判定原则，如原有型号可代表新增型号，则无需重复进行检测；如涉及新标准，则需提供新增型号针对新标准的检测报告；如原有型号的检测报告中部分项目检测可代表新增型号检测，则此部分内容无需重复检测。

1.4 未提交强制性标准中要求提交的人体评估资料

产品变更注册增加规格型号，对强制性标准中要求提交人体评估资料的产品未提交相关的研究资料。例如，脉搏血氧仪产品增加型号，至少明确新增型号与已做研究的型号在组成材料、光电元器件、结构形式、适用人群、与人体贴合方式、使用部位、规格参数和性能指标等的异同，相同可做等同分析评价，存在差异则应补充人体评估资料。

2.产品结构及组成的变更

有源产品许可事项变更注册时电气元件不发生变化，发生其他变化，需对申报变更产品的变化情况进行整体评估，如外壳构造改变、设备整体密封性能改变等，变化部分如不涉及电气安全标准或电磁兼容标准的要求，则无需另行检测；如变化部分涉及电气连接、影响电气安全标准/电磁兼容标准要求，需重新判定或评估，对变更部分涉及的性能指标应一并进行检测。

有源产品许可事项变更注册时产品关键元器件发生变化，变化部分仅涉及元器件的供应商或者生产厂家，性能参数未发生变化，对于未在注册证及其附件载明的内容发生变化的，企业应按照其自身质量管理体系要求做好相关工作，并保证其质量管理体系的持续有效运行[2]。

产品增加配件，个别申请人仅对安规性能进行检测，未就电磁兼容性进行检测。例如增加控制主机操作的无线或有线脚踏开关，这种应就电磁兼容性进行检测；如果增加超声探头穿刺架，这种本身不包含电子元器件、仅纯物理连接的配件，不涉及电磁兼容性，一般不需要进行电磁兼容性检测。总的来说，所增加的部件内部不包含电子元器件，则一般不需要进行电磁兼容检测；如果内部含有电子元器件，则需要进行电磁兼容检测。

对结构组成中含有软件组件的有源医疗器械，软件组件发生变化，一般分两种情况，一种是发生重大软件更新，另一种是发生轻微软件更新，较多企业就什么情况下软件组件的变化需要申请许可事项变更注册提出疑问。按《医疗器械软件注册技术审查指导原则》，软件发生重大软件更新（即软件发布版本发生变化），需要申报许可事项变更；发生轻微软件更新，制造商通过质量管理体系进行控制，无需进行注册变更，待到下次注册（注册变更和延续注册）时提交相应申报资料。

3.产品适用范围、预期使用人群、应用部位的变更

产品增加新的功能参数，申请人按照“产品技术要求变更”提出许可事项变更申请，申请人未就新的功能参数提供相关的研究资料，新增功能参数后产品适用范围变化的必须提供临床评价资料。例如多参数监护仪产品增加新的功能参数，应分析并说明变化部分对产品安全性、有效性的影响，如果新增的功能参数与免临床目录内产品具有等同性，可按照临床评价相关要求予以评价；如果新增的功能参数的监护仪具有同品种医疗器械，可采取临床评价的方式予以评价；如果新增功能参数的监护仪无法通过上述方式进行临床评价，应考虑进行临床试验，以确认产品使用范围。

这种变更类型还存在的常见问题是，产品的预期使用人群发生变化，企业未提交相关的临床评价资料。这种情况常见于注册证载明的内容“产品适用范围”表述未发生变化，例如：①彩超增加临床应用部位；②多参数监护仪中无创血压（NIBP）（不适用于新生儿）变更为无创血压（NIBP）（适用于新生儿）；③眼底成像系统适用人群申请增加“早产儿/低体重儿出生28d或矫正胎龄32周以上的婴幼儿”等，以上变更情况均对产品适用范围产生影响，需针对变化部分提交临床评价资料。

4.产品技术要求的变更

在许可事项变更注册时，较多申请人在申报资料中直接将原产品标准（2014年10月1日前获批的医疗器械产品）转换为产品技术要求，针对这种情况，申请人应提交注册产品标准更改单，不能直接通过注册变更申请将注册产品标准转换为产品技术要求，经注册许可发放的变更批件与原证、原产品标准配合使用。产品技术要求在产品延续注册批准后配发。