阿帕替尼联合调强适形放疗治疗Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效及安全性研究

潘振华，单娟，郭小奇，程志垚，李定杰

郑州大学附属肿瘤医院放疗科，郑州 450008

近年来，肺癌在世界范围内的发病率和病死率均急剧上升，已跃居恶性肿瘤首位，对人们的健康构成严重威胁[1]。与小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的特点是肿瘤细胞生长分裂较慢，扩散转移较晚。肺癌患者中，80%～85%为NSCLC，由于早期症状具有隐匿性，导致大多数患者在确诊时已发展至晚期，错过手术治疗时机[2]。目前，临床治疗晚期NSCLC的主要手段为放化疗，但放化疗会造成一定的不良反应，导致患者预后较差[3]。如何进一步提高NSCLC患者的临床疗效是当前临床研究的热点。有研究显示，抗血管生成药物联合放疗可抑制多种肿瘤细胞的生长，增强治疗效果[4]。本研究采用阿帕替尼联合调强适形放疗治疗Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，分析其应用效果及安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月至2017年12月郑州大学附属肿瘤医院收治的70例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①均经病理学及影像学检查确诊，符合NSCLC诊断标准[5]；②卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分[6]；③预计生存时间≥3个月；④不可接受手术治疗或者患者拒绝手术治疗。排除标准：①合并放疗禁忌证或无法耐受放疗；②伴有重度贫血及严重感染；③白细胞、血小板水平低于正常范围；④合并肝、肾、心等重要脏器疾病。依据随机数字表法将70例患者分为对照组和观察组，每组35例，对照组患者给予调强适形放疗，观察组患者给予阿帕替尼联合调强适形放疗。观察组中，男19例，女16例；年龄29～76岁，平均（56.62±9.23）岁；病程1～5年，平均（3.08±1.02）年；病理类型：鳞癌19例，腺癌10例，大细胞癌6例。对照组中，男21例，女14例；年龄31～77岁，平均（57.38±9.81）岁；病程1～6年，平均（3.10±1.04）年；病理类型：鳞癌18例，腺癌13例，大细胞癌4例。两组患者的性别、年龄、病程及病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经郑州大学附属肿瘤医院伦理委员会审批通过，所有患者均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 放疗方法

对照组患者给予调强适形放疗，具体治疗方法如下：患者取仰卧位，双手上举置于额前，热塑体膜固定。大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）定义为原发肺部肿瘤；GTVnd定义为转移淋巴结；临床靶区（clinical target volume，CTV）为GTV外放6 mm或8 mm（根据病理类型），并且包括GTVnd外放5 mm，以及转移淋巴结所在的淋巴结引流区。计划靶区（planning target volume，PTV）为CTV外放5 mm。危及器官剂量限制为平均肺剂量＜18 Gy，双肺V5＜65%，双肺V20＜28%，双肺V30＜20%，食管V50＜50%，心脏V30＜40%，心脏 V40＜30%，脊髓危及器官计划靶区（planning organ at risk volume，PRV）（脊髓均匀外扩5 mm）＜45 Gy。在Monaco治疗计划系统中进行计划设计，设计5～7个照射野调强放疗计划，均使用蒙卡算法，靶区剂量覆盖要求100%处方剂量包括95%以上的PTV，选用医科达Synergy加速器进行放疗。使用锥形束计算机断层扫描（cone beam computed tomography，CBCT）进行体位验证。

观察组患者给予阿帕替尼联合调强适形放疗，具体治疗方法如下：①阿帕替尼用药方式为口服，每天1次，每次850 mg，9周为1个疗程，持续2个疗程。②放疗方法同对照组患者。

1.3 疗效评价

依据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）制定的实体瘤疗效评价标准[7]进行疗效评价：完全缓解（complete response，CR），治疗后肿瘤病灶全部消失；部分缓解（partial response，PR），治疗后肿瘤体积缩小≥50%；疾病稳定（stable disease，SD），治疗后肿瘤体积缩小＜50%或增加≤25%；疾病进展（progressive disease，PD），治疗后肿瘤体积增加＞25%，或者出现新病灶。治疗结束后1个月进行疗效评价。有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

①观察治疗前后两组患者的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase9，MMP9）水平，采用酶联免疫吸附试验检测上述指标，试剂购自罗氏公司，操作严格按照试剂盒说明进行[8]；②采用KPS评分评价治疗前后两组患者的生活质量，KPS评分增加≥10分为提高，增加或减少＜10分为稳定，减少≥10分为降低，生活质量改善率=（提高+稳定）例数/总例数×100%[9]；③观察治疗期间两组患者的不良反应发生情况，包括胃肠道反应、白细胞减少、血红蛋白减少以及肝肾功能不全。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，观察组患者的治疗有效率为82.86%（29/35），高于对照组的60.00%（21/35），差异有统计学意义（χ2=4.480，P=0.034）。（表1）

2.2 血清CEA和CYFRA21-1水平的比较

治疗前，两组患者的血清CEA和CYFRA21-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清CEA和CYFRA21-1水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的血清CEA和CYFRA21-1水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

表2 治疗前后两组患者血清CEA和CYFRA21-1水平的比较（ng/ml，±s）

表2 治疗前后两组患者血清CEA和CYFRA21-1水平的比较（ng/ml，±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

治疗后4.25±0.47*6.89±1.02*13.907 0.000 21.82±4.14 21.95±4.26 0.130 0.898 13.77±2.02*17.38±3.15*5.707 0.000 8.37±1.43 8.51±1.46 0.405 0.688观察组（n=35）对照组（n=35）t值P值CEA治疗前 治疗后CYFRA21-1治疗前组别

2.3 血清VEGF和MMP9水平的比较

治疗前，两组患者的血清VEGF和MMP9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清VEGF和MMP9水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的血清VEGF和MMP9水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清VEGF和MMP9水平的比较（±s）

表3 治疗前后两组患者血清VEGF和MMP9水平的比较（±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

组别观察组（n=35）对照组（n=35）t值P值749.3±70.8 750.5±68.8 0.073 0.943 292.0±39.6*458.4±47.1*15.997 0.000 1827.1±191.3 1821.5±187.3 0.125 0.901 1043.4±95.4*1327.2±114.5*11.272 0.000 VEGF（ng/L）治疗前 治疗后MMP9（ng/ml）治疗前 治疗后

2.4 生活质量的比较

治疗后，观察组患者的生活质量改善率为82.86%（29/35），高于对照组的 57.14%（20/35），差异有统计学意义（χ2=5.510，P=0.019）。（表4）

表4 治疗后两组患者的生活质量[n（%）]

2.5 不良反应发生率的比较

治疗期间，观察组患者的不良反应发生率为17.14%（6/35），低于对照组的40.00%（14/35），差异有统计学意义（χ2=4.480，P=0.034）。（表5）

表5 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

NSCLC是肺癌中最常见的一类，具有恶性程度高、早期诊断困难等特点，大部分患者在确诊时已发展至晚期。由于晚期NSCLC患者已失去手术切除治疗的机会，因此放疗或化疗成为其主要的治疗手段。近年来，NSCLC的放疗取得巨大进步，三维适形放疗、调强适形放疗以及超高能射线放疗等技术的应用大大提高了放疗的治疗效果[10-11]。调强适形放疗的应用使得靶区照射剂量提高，而周围正常组织的照射剂量减少，从而在提高治疗效果的同时，减少对正常组织的损伤[12]。研究表明，调强适形放疗用于治疗肿瘤的剂量分布优于三维适形放疗，可提高患者的总生存率和疾病控制率[13-15]。因此，调强适形放疗在NSCLC的治疗中已得到广泛应用。由于晚期NSCLC患者自身体质普遍较差，生理机能减退，以及放疗不可避免地对人体造成损害，因此，部分患者的耐受性逐渐下降，临床效果欠佳，不良反应较大，患者预后较差[16-17]。如何提高NSCLC的治疗效果，延长患者的生存期，提高患者的生活质量是当前研究的重点。

随着肿瘤研究的深入，肺癌药物靶向治疗取得较大进展。阿帕替尼是一种新型的血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）拮抗剂，能够有效结合VEGFR-2中的三磷酸腺苷，使VEGFR-2无法被激活，从而阻断下游信号的转导以及肿瘤血管的生成。与索拉非尼、舒尼替尼等同类抗血管生成药物相比，阿帕替尼拮抗VEGFR-2的效果更佳[18]。阿帕替尼在抑制血小管生成、肿瘤细胞增殖及转移方面的疗效已得到证实[19]。目前，阿帕替尼较多应用于乳腺癌、晚期胃癌中，在晚期肺癌中的应用也逐渐增多。研究发现，抗血管生成药物与放疗联用可发挥协同作用，阿帕替尼与调强适形放疗联用能够致敏血管内皮细胞，杀伤肿瘤内部血管，减少肿瘤血氧供给，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖，加速其凋亡，而且抗血管生成药物的应用有助于提高肿瘤内部氧分压，从而增强放疗对肿瘤细胞的杀伤力[20-22]。

本研究中，应用阿帕替尼联合调强适形放疗的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者的近期疗效优于单独应用调强适形放疗的患者（P＜0.05）。分析原因可能是调强适形放疗的主要靶点在肿瘤细胞，而阿帕替尼的主要作用是抑制肿瘤血管生长，二者可发挥协同作用，从而增强临床疗效。CEA、CYFRA21-1、VEGF及MMP9与肺癌的发生、发展密切相关，其水平高低可在一定程度上反映治疗效果[23]。CEA是一种肿瘤标志物，其水平异常升高与多种肿瘤密切相关。CYFRA21-1是诊断NSCLC的首要标志物，具有较高的灵敏度和特异度，其水平升高提示NSCLC发展或预后较差[24]。MMP9水平的升高在肿瘤侵袭和转移过程中发挥着重要作用[25]。本研究结果显示，治疗后应用阿帕替尼联合调强适形放疗的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者的CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9水平均明显低于单独应用调强适形放疗的患者（P＜0.01），提示阿帕替尼联合调强适形放疗可有效降低NSCLC患者的血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9水平，这与阿帕替尼和放疗的协同作用机制密切相关。生活质量方面，应用阿帕替尼联合调强适形放疗的NSCLC患者的生活质量改善率高于单独应用调强适形放疗的患者（P＜0.05）。此外，应用阿帕替尼联合调强适形放疗的NSCLC患者的不良反应发生率低于单独应用调强适形放疗的患者（P＜0.05），提示采用阿帕替尼联合调强适形放疗的安全性较高。二者联合治疗既可发挥抗血管生成药物作用时间长、给予剂量低的优点，又能缩短放疗恢复期，细胞毒性发挥快，从而减少不良反应。综上所述，阿帕替尼联合调强适形放疗具有协同作用，可提高Ⅲ～Ⅳ期NSCLC的临床疗效，且安全性较高，不良反应发生率较低，建议在临床推广应用。