帕金森病便秘的研究进展

何香花 张 为 庞国防 梁庆华 杨 泽 胡才友※

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种以运动迟缓、肌强直、静止性震颤/姿势步态障碍为主要临床表现的神经系统变性疾病[1]，平均发病年龄为60岁左右，65岁以上人群PD的患病率大约是1.0%[2]。PD以中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体[也称为路易小体，Lewy body(路易小体的主要成分为α-synuclein(α-共核蛋白)]为主要的病理改变[3]。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、年龄老化、氧化应激、环境因素、免疫因素及炎性反应等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。PD患者除了运动症状，常伴有严重的非运动症状。近年来，PD的非运动症状如便秘、抑郁、睡眠障碍、嗅觉减退等越来越受到各国学者的重视，而非运动症状的药物治疗效果有限[4]，且可早于运动症状数年出现[5,6]，提示这些非运动症状有望成为评估是否患PD的生物标记物[7]。

在PD的非运动症状中，便秘可见于PD患者的各个阶段，是发病率较高的非运动症状。Pfeiffer RF和Jost WH等学者发现20%～89%的PD患者伴有便秘[8,9]；Pfeiffer RF认为，随着疾病的进展，便秘的发病率亦逐渐升高[8]。在流涎、吞咽困难、肠蠕动减慢、便秘等胃肠功能障碍的PD患者中，便秘的患病率尤其高，约80%～90%的胃肠功能障碍表现为便秘[10]。在这些便秘的PD患者中，应用尿素呼气试验、粪便抗原试验、血清学试验等非侵入性检测方法均可检测到幽门螺杆菌生长；病例报告及随机对照研究均提示幽门螺杆菌可通过干扰左旋多巴的吸收而引起PD患者症状的波动[11,12]。小肠细菌过度生长与PD患者的症状波动、Hoen-Yahr分期及统一帕金森氏病评定量表评分有关[10]。因此，便秘等胃肠功能障碍对PD患者的生活质量影响深远，对PD患者便秘的早期识别和干预有利于提高患者的生活质量。

1. PD便秘的临床研究

PD便秘症状主要表现为排便次数减少、排便间隔时间大于2天、排便时间大于30分钟，另有排便费力、每周至少1次排便不尽感或梗阻感及慢性泻剂依赖、腹痛等症状[13]。Krogh K等对480例PD患者进行问卷调查，收到416例患者调查结果：帕金森病患者的克里夫兰便秘评分量表(CCS)得分显著高于普通人群(PD：CCS评分平均4分，范围0～21分；对照组：CCS评分平均2分，范围0～13分；P<0.05)；与对照组相比，有7%的PD患者有严重便秘，其余大部分PD患者存在轻度便秘。PD便秘患者中使用辅助排便和常规使用口服泻剂的比例远高于对照组[13]。

便秘是PD患者最常见的非运动症状。既往的流行病学调查统计结果表明，PD患者便秘发生概率为20%～89%，是正常人群的2～4倍[8,9]。最新的一项对中国上海PD便秘患者的研究提示：54.1%的PD患者有便秘症状，其中47.59%的患者的便秘症状先于运动症状发生，便秘最常发生于运动症状出现前2～10年[14]。通过对35个医疗中心的1021名患者进行PD非运动症状及其严重程度的调查，日本学者发现便秘是非运动症状最常见的临床表现，其患病率达85.4%[15]。另大样本前瞻性研究发现便秘可以先于PD运动症状数年发生[16,17]，甚至可先于运动症状多达20年前发生[18]。

2. PD便秘的机制研究

PD伴便秘的原因较为复杂，目前的研究发现PD便秘与多种调节机制有关，如PD便秘与胃肠道肠多巴胺能神经元、α-突触核蛋白、小肠细菌过度生长和幽门螺杆菌相关，同时便秘也可能与老年人括约肌功能减退有关，且PD患者服用左旋多巴等药物所致的胃肠道副作用亦可引起便秘。此外，腹肌肌力低下、长期卧床、胃肠道食物及水分的摄取减少亦可引起便秘。

2.1 PD便秘与多巴胺能神经元 支配消化道的神经包括外来神经系统和内在神经系统。外来神经系统即中枢神经，包括交感神经和副交感神经；内在神经系统又称肠神经系统,包括黏膜下神经丛和肌间神经丛。黏膜下神经从主要调节肠道的腺体分泌和局部的血流量，肌间神经丛主要调节胃肠的运动，而肠神经系统对肠道的调控在很大程度上是独立于中枢神经系统的[19]。PD患者同时存在中枢神经和肠神经变性,在PD便秘的α-突触核蛋白转基因小鼠实验模型中，研究者发现肠神经变性早于中枢神经变性发生，且有大量的肠肌间神经丛多巴胺能神经元发生改变[19]。Singaram C等通过对11例晚期PD便秘患者的结肠组织活检发现，9例PD患者存在大量的肠肌间神经元丢失[20]。但PD便秘的病理过程是否是起源于肠的壁内神经节经并由节后肠神经元到达中枢神经系统依然不明[21]。

2.2 PD便秘与α-突触核蛋白 Braak等对5例PD患者的进行尸检，发现中枢神经系统和肠黏膜下神经丛都存在路易小体和α突触核蛋白免疫反应的包涵体[22]。Lebouvier等对29例PD患者和10例对照者进行结肠镜取黏膜下丛组织活检，发现了21例PD患者的黏膜下神经丛存在路易小体，而10例对照者未发现路易小体；且黏膜下神经丛路易神经突的数量和神经元数量逆相关，与左旋多巴无反应型PD及便秘的发生正相关[23]。Hilton等对62例PD患者和161例对照者进行胃、十二指肠和结肠的病理组织活检，发现7例PD患者的结肠黏膜和黏膜下从找到α-突触核蛋白，且这些患者均在运动症状出现前8年就存在便秘等自主神经功能障碍[24]，提示便秘可早于PD运动症状的发生。然而，最近一项对43例PD患者进行乙状结肠活检的临床研究并未发现结肠中有α-突触核蛋白PD患者和无α-突触核蛋白PD患者的自主神经功能(如便秘等)存在差异[25]。同样地，来自韩国的研究团队亦未发现胃肠道α-突触核蛋白与PD患者的便秘存在关联[26]，提示PD患者自主神经功能紊乱与中枢神经系统或肠神经系统的α-突触核蛋白堆积的关系需进一步核实。

2.3 PD便秘与肠道菌群、幽门螺杆菌感染的关系 近年来，肠道菌群及幽门螺杆菌感染与PD便秘的关系越来越受到学者的重视。Minato等通过2年的随访研究发现,随着PD病程的进展，肠道菌群总的数量下降[27]。同样，研究者发现肠道微生物群落结构的变化亦与PD病情的严重程度和病程相关联[28]。肠道菌群失调不仅仅是对PD便秘的影响，还与肠易激综合征等结肠症状有关[29]。可见，在PD患者中，肠道菌群失调与其胃肠功能息息相关。肠道菌群失调使其乳酸菌减少，并出现尿糖苷浓度远高于健康人群，从而发生便秘[30]。在PD便秘患者中，肠道微生物的改变与肠道炎症可能引起α-突触核蛋白的异常折叠。另外，肠道微生物使肠道固有免疫系统激活，后者可以提高肠道对α-突触核蛋白的炎症反应[31]。左旋多巴被认为可引起PD便秘。Lee等研究者发现幽门螺杆菌感染可干扰PD患者的左旋多巴吸收，引起运动症状波动[32]，因此根除幽门螺杆菌被认为可减轻PD运动症状波动[33]，但Cochrane系统评价提示通过清除幽门螺杆菌从而提高左旋多巴的吸收、改善PD患者的运动症状证据不足[34]。

2.4 PD便秘与抗PD药物 临床研究发现治疗帕金森病的药物可引起PD患者便秘[35，36]，便秘的发生与左旋多巴的使用剂量有关；未发现多巴胺激动剂可引起便秘[36]。Gonera等学者发现左旋多巴通过使胃肠道的运动减慢而抑制胃肠蠕动，从而加重便秘[7]。抗帕金森病药物可使胃和肠腔内的多巴活化为多巴胺，多巴胺羟基化后形成去甲肾上腺素，去甲肾上腺素可进一步降低结肠运动，从而使结肠传输时间延长，引起慢传输便秘[37]。然而，来自日本的研究却发现左旋多巴可改善直肠收缩功能而缓解PD患者的便秘症状[38]。多中心随机双盲对照实验发现，与对照组相比，服用普拉克索等多巴胺激动剂的PD患者更容易出现失眠、恶心、便秘和疲劳等非运动症状[39]。抗帕金森病药物能否引起PD患者的便秘等非运动症状仍需进一步的研究。

2.5 PD便秘与其他影响因素 PD便秘除以上病理生理及药物影响外，下列因素可引起或加重便秘：长时间抑制便意等不良排便习惯可导致便秘；PD患者活动少甚至长期卧床，其胃肠蠕动较正常人慢，容易发生便秘；PD多发生于老年人，这些人群的直肠壁弹性减弱，对到达直肠的粪便产生排便反射延迟或消失，导致排便困难；少粗纤维素饮食或饮水少等不健康的饮食习惯，致粪便中的水分被过度吸收，大便干燥而排便困难；长期使用泻剂亦可引起便秘。此外，PD患者合并其他疾病，如直肠疾病(如炎症或肿瘤)、脑血管意外、抑郁等精神心理疾病也可引起便秘。除了治疗PD的药物，其他一些药物如阿片类药物、三环类抗抑郁药等，也可引起便秘[40]。

3. PD便秘的治疗

目前PD患者便秘的治疗无根治性的措施和方法，多为对症治疗，包括饮食干预、体育锻炼、使用轻型泻剂、局部使用肉毒素治疗和丘脑下核深部脑刺激等。饮食干预和体育锻炼主要针对轻度便秘患者，对于重度便秘患者效果欠佳。

饮食干预对于PD患者有一定疗效，可作为辅助治疗的手段。益生菌和益生元被认为是PD便秘患者辅助治疗的药物，可明显改善便秘的症状，增加大便每周完全排空的次数，其推荐级别为Ⅰ级[41，42]。另外研究者发现益生菌对于PD便秘患者的腹痛腹胀症状有明显地改善，其效果相当于三甲丁酯[43]。同时，对于PD便秘患者，我们也应全面评估患者的营养状态，保证适量的蛋白和热量的摄入[44]。

体育锻炼可改善PD患者的便秘、抑郁等非运动症状，减少心血管疾病和骨折的发生[45]，但体育锻炼需针对性地为每个PD便秘患者做出个体性方案，以避免锻炼过程中出现跌倒和心血管事件[46]。

轻泻剂聚乙二醇是一种容积性泻药，可通过增加粪便含水量和粪便体积而起到通便作用，其疗效优于乳果糖或替加色罗[47，48]。美国运动障碍学推荐聚乙二醇作为可能有效的和可能有用的治疗PD便秘的药物[49]。鲁比前列酮治疗PD便秘的短期疗效好，安全性较高，副作用较少[50]。五羟色胺激动剂如西沙必利、莫沙必利和替加色罗等通过促胃肠动力而改善PD便秘，在疾病早期可根据患者的情况选用。西沙必利通过改善胃肠道的动力而起效，其短期疗效可，但长期效果堪忧[51]。莫沙必利的长期疗效尚需进一步的临床研究。新型合成泻剂Relaomorelin是一种五肽生长素受体激动剂，可以治疗慢性便秘，其安全性较好[52]。

除药物治疗外，可向耻骨直肠肌注射肉毒素,它能可逆地减弱外括约肌收缩力,促进直肠排空[53]。另外，功能性磁刺激、丘脑下核深部脑刺激等疗法亦被尝试用于便秘[52]。

4.结论

综上所述,帕金森病便秘症状可早于PD典型运动症状之前出现，便秘是帕金森病早期最常见的非运动症状之一，然而PD便秘等非运动症状的机制、与疾病进展的关系、对不典型和早期PD诊断的意义等仍需进一步研究。PD便秘的治疗目前无根治办法，多数为对症支持治疗。PD便秘与抗帕金森病药物治疗引起的便秘仍需进一步的研究。