肠道菌群及其代谢产物氧化三甲胺与心力衰竭关系的研究进展

郭攀，冯津萍，冯超，陈树涛

心力衰竭是多种心脏疾病进展的终末阶段，发病率高，是当今最常见的心血管病之一，其患者具有低生活质量、高再住院率及高死亡率等特点。据统计，我国慢性心力衰竭患者总数约为400 万人；35～74 岁人群慢性心力衰竭患病率为0.9%（男性0.7%，女性1.0%）［1］。尽管治疗方式更为多元化，但心力衰竭患者的死亡率仍没有显著降低。

慢性心力衰竭发生时，肠道血液灌注减少，肠黏膜发生缺血性损伤，引起肠道通透性增加，导致细菌移位及内毒素入血，从而激活局部和全身炎症反应。其中肠道菌群代谢产物氧化三甲胺（TMAO）与心力衰竭发生发展密切相关［2-3］，是目前心血管疾病发病机制的研究热点。本文将总结肠道菌群及其代谢产物TMAO参与心力衰竭的致病机制。

1 肠道微生物群的作用

人体内包含数以百万亿计的细菌、病毒及真菌等微生物，这些微生物在宿主体内共同构成微生物群，而分布于人体胃肠道的微生物称为肠道菌群［4］。健康成年人胃肠道内至少存在500 种以上的微生物［5］，主要由5 个门类细菌组成，包括拟杆菌、厚壁菌、放线菌、变形菌和疣微菌门［6］，肠道菌群种类的变化受多种因素影响，包括遗传、周围环境、饮食及药物应用等［5］。

肠道菌群除有协助宿主对食物消化吸收的功能外，还可以促进黏膜屏障的发育，调节肠黏膜功能，控制营养物质摄取和代谢，协助免疫组织成熟，抑制病原微生物的繁殖［7］。肠道菌群通过糖分解或蛋白水解这两种分解代谢途径参与食物消化。在糖分解途径中，肠道微生物群所产生的短链脂肪酸具有免疫调节作用［8］。蛋白水解也会诱导短链脂肪酸形成，同时也会产生其他共同代谢物，如氨、胺、硫醇、酚类和吲哚等，其中一些具有潜在毒性。肠道菌群与宿主免疫系统的形成及发育密切相关。研究发现，无菌小鼠肠道及脾脏的淋巴结发育不良，而恢复小鼠肠道菌群后，这些淋巴结发育趋于正常［9］。除上述功能之外，肠道菌群还与多种疾病的发病机制密切相关，包括肥胖症、糖尿病、胃肠疾病、癌症和心血管疾病等，一些学者将肠道菌群在心力衰竭发病机制中的作用称为“心力衰竭的肠道假说”［5］。

2 肠道菌群与心力衰竭

2.1 心力衰竭时肠道和肠道微生物的改变 （1）心力衰竭患者肠道菌群失调。有研究表明，慢性心力衰竭患者粪便中肠道菌群的丰度降低，柯林斯菌和布劳特菌相对减少，而沙门菌、弯曲杆菌、志贺菌、耶尔森菌和念珠菌等致病菌的数量增加，并且较轻、中度心力衰竭患者而言，重度心力衰竭患者肠道致病菌增加更为明显［10-11］。（2）心力衰竭患者的肠道功能异常。心力衰竭发生时，肠道血流量减少，肠绒毛和微绒毛容易出现功能性缺血［7］，从而促使肠黏膜pH降低及载体介导的D-木糖被动转运减少［8］。心力衰竭患者肠道的形态、通透性也会发生改变，且在心脏恶病质的晚期更加显著［12］。Sandek 等［13］的研究指出，与健康对照组相比，心力衰竭患者肠黏膜中的细菌浓度显著升高，这可能与疾病导致肠缺氧、肠道局部pH 改变有关；心力衰竭发生时，由于心输出量减少所导致的肠道低灌注可进一步破坏肠黏膜的屏障功能，使得细菌移位从而引发全身炎症反应，加速心力衰竭进展。

2.2 细菌移位引起的全身性炎症反应 心力衰竭患者血液循环中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6 和C-反应蛋白等促炎因子水平显著升高［14］。已有研究表明，内毒素可能是心力衰竭患者炎症因子产生的重要刺激物［15］，心力衰竭使得肠道屏障功能受损，细菌及其产生的内毒素（如脂多糖）可通过肠壁进入肠系膜淋巴结进而吸收入血。心力衰竭患者体内炎症因子浓度的高低与心力衰竭预后密切相关，炎症因子持续增高可显著降低心功能水平［16］。

2.3 肠道菌群代谢物TMAO 在肠道菌群作用下，胆碱、肉毒碱、磷脂酰胆碱等含胆碱的化合物转化为偏苯三酸酐（trimethylamine，TMA），TMA在肝脏经单加氧酶氧化生成TMAO，TMAO水平升高可促进不良心血管事件的发生［17］。正常人体内，肠道微生物种群的动态平衡保证了病原微生物的生长在可控范围内，一旦这种平衡被打断，病原微生物大量繁殖，可引起人体内TMAO、TMA浓度上升，进而促进心血管病、肥胖、糖尿病等疾病的发生［5］。随着心力衰竭的进展，患者体内TMAO浓度逐渐上升，而行之有效的治疗措施可降低血浆TMAO 浓度，改善患者预后［18-19］。

在基础研究方面，已有大量研究表明，TMAO与心力衰竭的发生发展密切相关。Nagatomo 等［20］证明，当体内TMAO 水平升高时，会促使多脏器纤维化，对于心脏具体影响表现为左室射血分数（LVEF）降低、血液循环中B型钠尿肽（BNP）水平增高、肺水肿及心肌纤维化加剧，进而导致心力衰竭的发生。Organ等［21］发现，在实验组心力衰竭模型小鼠的食物中加入TMAO，其肺水肿、心室重构均较对照组加重，且血浆BNP 水平升高更为显著。血浆中TMAO浓度升高可使巨噬细胞清道夫受体表达上调，该受体促进巨噬细胞吞噬胆固醇形成泡沫细胞，加速冠状动脉粥样斑块的形成，最终导致缺血性心肌损伤［22］。Koeth等［23］通过实验证实，TMAO可干扰胆固醇的转运及代谢、改变胆汁酸池的大小，促进动脉粥样硬化的发生，进而诱发心力衰竭等终末事件的出现。Seldin 等［24］发现，向健康小鼠体内注射TMAO后会引起大量炎症介质释放，从而激活MAPK 通路及核转录因子-κB（NF-κB），并且发现NF-κB 是TMAO 介导炎症反应的关键；此外TMAO 可促进活化的白细胞向内皮细胞迁移，从另一方面促进炎症的发生。2017年，Chen 等［25］发现，TMAO 可通过激活Nod样受体蛋白3（NLRP3）来诱导血管炎症反应。此外，TMAO水平升高能够诱发水钠潴留，促使心力衰竭进展［26］。Sun等［27］发现，TMAO水平升高可促进肾间质纤维化、加重肾脏氧化应激反应，进而对肾脏功能产生负面影响，导致水钠潴留，推动心力衰竭的进展。Li 等［26］研究证实，慢性肾病大鼠模型的血液循环中的TMAO 水平升高，TMAO 增强了血管氧化应激并造成炎症进展，进而导致肾脏内皮功能障碍。

在临床研究方面，许多学者进行了大量研究。Tang等［28］通过对700余例慢性心力衰竭患者的随访发现，患者血浆中TMAO浓度明显偏高，这种持续性TMAO 升高可能使患者的病死率升高3.4 倍；Suzuki等［29］研究发现血液循环中TMAO浓度与心力衰竭患者院内病死率呈正相关。可见TMAO与心力衰竭患者的生存预后密切相关。血浆TMAO水平可以反映慢性心力衰竭患者的病情进展及控制情况。张瑗等［30］依据TMAO＜5µmol/L和TMAO≥5µmol/L将慢性心力衰竭患者分为2 组，结果发现，TMAO≥5µmol/L 组的患者NT-proBNP 显著升高，LVEF 显著降低；亦有学者发现纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为Ⅳ级的患者血浆TMAO 水平明显高于Ⅰ～Ⅲ级的患者，TMAO 水平与心力衰竭患者病情严重程度呈正相关［31］。有学者在器官层面对TMAO致心力衰竭的病理机制进行了积极探索，通过检测112例慢性心力衰竭患者血浆TMAO 水平，发现TMAO水平与左室舒张功能呈负相关，并且提出，TMAO的血浆水平主要与左室舒张功能相关，而与收缩功能的相关性较弱［32］。较高浓度的TMAO可促进缺血性心肌病的发病，Liu 等［33］评估了90 例冠心病患者的180个非罪犯血管中的斑块，发现血TMAO水平偏高的患者斑块的纤维帽较薄，微血管血流频率更高，缺血性心肌病发病风险更高。

3 基于肠道菌群及其代谢产物的心力衰竭治疗策略

如前所述，降低血液循环中TMAO 水平可改善心力衰竭患者预后。如何有效干预TMAO的生成与排泄，控制其血浆水平，已然成为目前TMAO临床应用研究的热点。

首先，从TMAO 生成角度来讲，减少红肉、乳制品、海鲜等动物性食物的摄入，或可降低TMAO 水平，进而改善心力衰竭患者预后［34］。Cheung等［35］指出，鱼类的摄入量与TMAO 相关性较强。但有研究显示，限制动物性食物摄入的老年人，其血浆中TMAO浓度与正常同龄人相比未见明显差异［36］。因此，动物性食物的摄入与血液循环中TMAO 浓度的关系还有待进一步研究证实。从营养均衡的角度考虑，不主张心力衰竭患者过度限制动物类食物的摄入。2018年有文献报道，TMAO 升高可能与高盐饮食存在联系［37］，但心力衰竭患者是否可以通过限制盐的摄入以降低TMAO 血浆浓度尚待进一步研究。另有学者证实服用抗生素可有效抑制致病肠道菌群的活性，并降低血浆TMAO水平，提示心力衰竭患者或可服用特定抗生素来抑制有害肠道菌群的生长繁殖，从而减少TMAO的生成［38］，但应用抗生素也存在较多不良反应，其临床应用价值仍待考证。Bogiatzi等［39］发现，应用益生菌辅助治疗，可以降低心力衰竭患者血浆TMAO水平，在今后的临床工作中，心力衰竭患者应用益生菌治疗或将成为一种有效的手段。

其次，从TMAO 的排泄角度来看，药物对TMAO的排泄也会产生一定的影响。有研究表明，约40%的处方药会带有正电荷，这些电荷增加了有机阳离子转运蛋白（organic cation transporters，OCTs）与伴侣转运体相互作用的机会，从而导致血浆或细胞内TMAO水平的升高［40］。今后去正电荷临床用药可能会兴起，从而降低心力衰竭患者血浆TMAO水平，以期获得更佳预后。近期Konop等［41］通过实验发现应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可以有效降低血浆TMAO 及TMA 水平，改善心力衰竭患者预后，这说明现有药物控制心力衰竭的机制可能也与促进TMAO排泄有关。

4 展望

数以百万亿计微生物聚集的肠道，与机体的健康息息相关。关于肠道菌群代谢产物TMAO的研究方兴未艾，众多研究表明TMAO 会成为未来心力衰竭治疗的新窗口。然而目前两者关系的研究尚不充分，距离转化应用于临床心力衰竭的治疗还需要一定的时间，但随着科技水平的进步及研究的深入，相信降低体内TMAO水平的疗法终将使心力衰竭患者获益。