小容量注射剂生产中的污染来源及污染控制

2019-01-14何通

魅力中国 2019年47期

何通

（河南医药技师学院，河南开封 475004）

一、小容量注射剂生产中的污染来源

小容量注射剂是各种药品射剂质量风险较高的剂型，各种的污染和交叉污染是造成风险高的主要原因。我们在管理小容量注射剂的生产中应该把这些问题放在首位，毕竟药物安全是很重要的。我们会根据这些污染源的不同采取不同的措施减少污染提高质量。小容量注射剂生产中的污染来源分别是内源性污染和外部性污染。

内源性污染主要包括因生产工艺不成熟操作不当造成的白点、白块、结晶、纤维和因玻璃安瓶等包材本身造成的玻屑等非活性异物。解决内源性污染主要在于优化生产处方和工艺操作,则需要选择合适的包材供应商选用与药液相适应的包装材料,同时充分保证设备的运行状态,减少污染物的产生。

外源性污染主要是在药品生产过程环境，人工操作，产品包装产生的污染。其中包括微生物和内毒素等。

二、小容量注射剂生产中污染控制

小容量注射剂生产中主要是内源性污染和外源性污染。我们主要是以下四个方面来减少小容器注射生产过程中的污染，对微生物的控制、人工操作时产生的污染、对生产仪器的管理、生产环境的管控。

（一）控制微生物减少污染

在药品生产的过程中，微生物会吸附生产药品的设备上，或者处于生产环境中，进而与药品产生接触，例如产品的洁净车间、灌装线等。如若没有对药品的生产设备和相关区域进行及时的消毒，则很容易会产生二次污染，原本无菌的产品由于受到存储条件问题或者材料密封性等问题，导致遭受微生物的污染。现在新技术对微生物进行控制的方式有以下几种：（1）高温灭菌法。通常分为干热和湿热灭菌两类，现在对于大部分输液容器常用的方法是湿热灭菌。（2）化学灭菌法，利用化学试剂来控制微生物，一般用乙醇、异丙醇等试剂对小容注射剂的容器进行擦拭灭菌。（3）膜过滤法。一般使用孔径不超过0.45um的过滤膜，消除产品当中存在的微生物，这种方式往往适用于大输液的生产过程中，能够起到降低微生物含量的作用。对于大输液的生产来说，一般采用上述前三种方法相结合的方式，以此来达到灭菌的目的。在对微生物污染控制的过程中，大输液产品出厂时应保障其中存在的细菌残留全部消灭，使其彻底处于无菌状态才能够符合规定的标准。另外，还应做好微生物的预防工作，保持环境的干燥性，则能够在很大程度上对微生物的繁殖进行有效的抑制。

（二）减少人为操作时的污染

大容量注射剂生产过程中也很可能产生人为污染，例如在工作中将已经灭菌或者尚未灭菌的产品相混淆，对生产设备和工艺进行不科学操作，没有及时对生产设备进行消毒处理等，都将为微生物的侵入提供机会，最终导致产品的灭菌效果没有达到标准要求，对患者的生命安全构成威胁。对于人为污染的控制可采取以下几种措施：（1）加强培训，确保人员在上岗之前具备充足的知识技能。（2）加强按规程操作的理念，采取奖惩措施对药品生产现场进行有效监管。（3）专人专岗，防止不具备操作资格的人员上岗操作。（4）与药品接触的人员需要定期体检，合格后才能上岗。（5）工作服规范穿戴，工人的工作服应该要定期消毒，尤其在无菌区工作还要进行灭菌处理。（6）手套佩戴要求，手套要密封性能好，工人在佩戴时，应该覆盖工作服的袖口，要保证手套的清洁度，监控是否处于无菌状态。

（三）对生产仪器控制减少污染

生产的仪器在生产过程会产生一定的污染物，这些污染物会进一步污染我们的药品，所以我们要强对生产仪器的控制，我们要从源头进行控制管理来减少小容量注射剂生产中的污染。主要应从以下四个方法进行管理：（1）定期对设备进行清洁和消毒，并确定清洁和消毒后的保存时限（2）设备的清洁和消毒方法应经过验证，确定清洁消毒的效果达到一个合理范围（3）对生产过程中维修后的设备要及时进行清洁消毒。（4）对于关键设备的生产，例如产品灭菌柜等，在使用之前应首先进行检查，确保其处于验证有效期内，才能够进行使用。而且还有对物料污染的控制对物料中存在的微生物污染问题，主要采用加强监控的方式，对入厂物料进行取样检测微生物，合格后才能放行使用。取样时要确保取样环境与物料的使用环境相一致，取样后的物料要及时封口，储存环境要与物料要求相一致。

（四）对生产环境进行管控减少污染

对环境污染的控制对于环境污染的控制可以通过以下几个方法进行控制：（1）正常运行的空气净化系统（HVAC）,主要控制参数有:严格控制洁净区的温湿度，过高或过低的温湿度,直接会影响操作员人员的舒适度,可能导致他们释放更多具有生物活性的微粒,包括汗水和呼吸出的微粒,应综合考虑产品和人的舒适度确定适宜的温湿度，无特殊情况时,根据USP建议一般温度控制在15～25C,相对湿度在20%～50%;保持适当的压差和压差梯度,能够确保不受到来自低洁净级别环境的化学品或生物污染物的渗透。2010版CMP第四十八条明确要求,“洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。必要时,相同洁净度级别的不同功能区域之间也应当保持适当的压差梯度”;对压差的日常监控,设置警报系统，禁止空气倒流。（2）定期对车间内进行消毒（如臭氧消毒、甲醛熏蒸、汽化过氧化氢），并定期对环境中的微生物（浮游菌、沉降菌、表面微生物）进行取样检测。