人参免疫调节作用研究进展

白玉洁，郑厚胜，王英平，2，郑斯文

（1.吉林农业大学中药材学院，长春 130118；2.中国农业科学院特产研究所，长春 130112）

人参为五加科人参属多年生草本植物人参（Panax ginseng C.A.Mey）的干燥根，具有大补元气、补脾益肺、复脉固脱等功效[1]。人参含有丰富的皂苷类和多糖类成分，自古以来就被广泛应用于多种疾病的治疗。现代药理学和临床实验表明，人参具有改善记忆力、抗应激、抗疲劳、抗衰老、抗病毒、降血糖及提高免疫力等功效[2-8]。Singh 等[9-10]通过实验研究表明，人参具有增强小鼠免疫力的作用，在特异性抗体形成、淋巴细胞增殖及巨噬细胞吞噬能力增强等多方面均有所体现。研究表明，人参及其提取物对粘膜、免疫细胞、免疫因子均具有免疫调节作用。本文仅就以人参对固有性免疫应答及适应性免疫应答的调节作用展开综述，为人参及其产品的进一步开发应用提供理论依据。

1 人参对固有性免疫应答的调节作用

1.1 皮肤和粘膜

皮肤和某些腔道粘膜表面的正常菌群对外来病原体和外来物质具有屏障作用，肠道内正常菌群也可以增强机体的免疫功能，排斥和阻止外来致病菌，对维持健康发挥重要作用。

正常情况下，菌群内部微生物间相互制约，实现菌群平衡[11]。例如，大肠杆菌和肠道厌氧菌产生的大肠杆菌素和短链脂肪酸等抗菌物质可以杀伤或抑制其他病原菌。在肿瘤化疗中，粘膜损伤是常见的毒副反应，而很多研究结果表明，人参对粘膜和肠道菌群具有调节作用。吴浩等[12]建立环磷酰胺治疗肿瘤后肠道黏膜损伤模型，观察了人参皂苷Rg3 对肠道黏膜损伤的治疗作用，发现肿瘤化疗后固有层淋巴细胞中的CD4+细胞百分比明显减少，而给予人参皂苷Rg3 后CD4+细胞百分比显著增加，提示人参皂苷Rg3 对黏膜损伤具有一定的修复作用。刘艳艳等[13]研究了人参皂苷对小鼠肠道菌群结构的影响，结果显示，灌胃了人参皂苷的小鼠肠道内，具有抑制肠道病原菌作用的荧光假单胞菌和丁酸梭菌数量明显增加，调节了肠道菌群的平衡，从而增强了机体的免疫调节能力。

1.2 免疫器官

胸腺和脾脏作为免疫系统中的主要免疫器官，其发育状况直接影响机体的免疫应答和抗病能力，对机体的免疫调节发挥着重要作用。刘伟宏等[14]采用5GyX射线对大鼠进行辐射后，大鼠胸腺及脾脏重量明显降低，而给予人参三醇皂苷组大鼠胸腺及脾脏重量有明显回升。王庭富[15]等发现，人参皂苷能够通过促进机体免疫器官的发育，进而直接影响机体免疫力。

1.3 免疫细胞

1.3.1 吞噬细胞 早在1900年，俄国科学家Elie Metchnikoff 就发现了吞噬细胞的存在，主要由血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞组成[16]，在人和动物体内具有吞噬和消灭病原异物的作用。巨噬细胞作为人体第二道防线的主要组成部分，在适应性免疫应答过程中发挥着重要作用[17]。巨噬细胞在激活状态下会增强吞噬活性，并产生白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNT-）等多种细胞因子和炎症介质[18]。

张才军等[19]研究发现，人参皂苷Rh1 具有免疫调节作用，可提高小鼠的脏器指数及巨噬细胞的吞噬能力。在人参皂苷作用下，激活后的巨噬细胞可以通过诱导表面受体表达，分泌TNF-而促使靶细胞凋亡。MHC-Ⅱ类抗原是巨噬细胞呈递抗原的关键性效应因子，人参皂苷可以激活巨噬细胞，使MHC-Ⅱ在巨噬细胞表面分布更均匀、连续，且表达活性增强[20]。人参皂苷还可以通过抑制炎性介质的释放和mRNA 的表达在巨噬细胞中发挥抗炎作用，人参皂苷是通过调节IRF3 信号通路参与巨噬细胞介导的炎症反应[21]。人参皂苷Rg3可以抑制LPS，刺激巨噬细胞后精氨酸酶-1（M2 标记蛋白）mRNA表达的消失，对LPS诱导的M1极化、体外巨噬细胞的M2 极化起到了保护作用[22]。白人参可以通过MKK4-JNK 和MEK-ERK 信号通路的激活，提高巨噬细胞中13 种细胞因子的表达[23]。

1.3.2 树突状细胞 树突状细胞（Dendritic cells，DC）是高特异性递呈抗原细胞，其膜表面带有大量的MHC-Ⅱ类效应因子，可以移行至淋巴器官并刺激初始性T 淋巴细胞的增殖分化，进而有利于免疫系统的平衡[24]。例如DC1 可以通过激活Th1 细胞，DC2 激活Th2 细胞来发挥免疫调节作用。此外，活化的树突细胞还可以释放TNF-、白介素-2（IL-2）、干扰素-（IFN-）等细胞因子来刺激天然免疫和适应性免疫应答[25]。

王毅等[26]研究发现，人参皂苷Rg1 和Rh1 均可通过促进DC 表面分子HLA-DR、CD25、CD11c、CD44和ICAM-1 的表达来提高其抗原递呈能力，并促进DC-T细胞簇的形成而活化初始T 细胞。Takei 等[27]报道，在消化道中代谢的甾体人参皂苷最终产物M1 和M4能够促进DC 分化成熟，具体表现为DC 表面成熟标志物的增加，例如MHC II 类、CD80、CD83 和CD86，而这些表面分子与DC 抗原递呈能力密切相关。人参皂苷对DC 细胞的分化成熟具有双向调节作用，一方面可以通过促进DC分化成熟和抗原递呈能力来发挥免疫作用；另一方面，一些人参皂苷对DC的免疫成熟也具有抑制作用。蒸制人参花、叶中的人参皂苷对脂多糖（LPS）诱导的骨髓来源树突状细胞产生的白介素-12（IL-12）具有抑制作用，人参皂苷Rg 6 和人参皂苷F4 对IL-12 的抑制率可高达80%和82%[28]。

1.3.3 自然杀伤细胞 自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK）识别靶细胞是非特异性的，即NK 细胞可以不经抗原活化，不需要特异性抗体的参与，也不需要靶细胞上MHC-Ⅰ类或Ⅱ类分子的参与就可以杀伤靶细胞。NK 细胞也可以通过表达Fc 受体，结合免疫复合物中的Fc 段，发挥抗体介导的细胞杀伤作用。

人参提取物可以增强NK 细胞的活性[29]。Guzik等[18]研究发现，人参皂甙Rg1 可以增强小鼠脾细胞的自然杀伤活性。Sun 等[30]通过给予环磷酰胺所致的免疫低下小鼠人参多糖（Ginsengpolysaccharides，GPS），研究NK 细胞在全血中的比例、NK 细胞穿孔素、颗粒酶表达水平以及NK 细胞中IFN-的mRNA 的表达水平4 个方面。发现人参多糖可以增强小鼠NK 细胞活性。同时，Shin 等[31]也发现，GPS 可以增强NK 细胞对小鼠淋巴瘤细胞（YAC-1）的细胞毒性。

1.4 细胞因子

细胞因子（Cytokine，CK）是响应微生物、抗原或一些其他刺激剂诱导多种细胞产生的小分子信号。细胞因子之间可以相互调节、相互作用，共同参与免疫调节反应。

在免疫应答过程中，细胞因子对于细胞间相互作用、细胞生长和分化具有重要调节作用。据文献报道，人参及人参提取物可以通过调节细胞因子的分泌来参与免疫调节反应[32]。人参根中皂苷具有免疫佐剂活性，可以通过提高血清和肌肉中IL-1b、IL-5、IL-6、G-CSF、KC、MCP-1、MIP-1a 和MIP-1b 的含量，来提高小鼠口蹄疫疫苗（FMDA）的免疫应答[33]。人参皂苷Rd 也具有免疫佐剂活性，可以增加Th2 细胞因子IL-4 和IL-5的产生，增加OVA 免疫小鼠血清中Th1 细胞因子IL-2、IFN-和TNF-的产生，并且通过调节Th1 和Th2细胞因子的产生刺激Th1 和Th2 免疫反应[34]。韩国红参提取物可以显著抑制LPS 诱导的人角质形成细胞（HaCaT细胞）中促炎因子TNF-和IL-8 的表达，并呈剂量依赖性，通过显著抑制TNF-而发挥抗炎作用[35]。Le等[36]从红参中分离出新的达玛烷型三萜皂苷，这种新化合物可以通过抑制LPS 激活的RAW264.7 细胞中IL-6 和TNF-的分泌来发挥抗炎作用。Yang 等[37]报道，从韩国红参中分离的皂苷可以抑制NO产生，抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IFN- 和环氧合酶（COX-2）的mRNA表达水平，并阻断LPS处理的巨噬细胞中cAMP 反应元件结合蛋白、转录激活因子2（ATF2）和干扰素调节因子3（IRF3）的转录激活。

2 人参对适应性免疫应答的调节作用

2.1 体液免疫

体液免疫主要体现在Th 细胞直接或间接通过细胞因子与B 细胞相互协作，参与TD抗原的抗体分泌、Ig同型转化、亲和性成熟和记忆性B细胞产生等方面。

Qu等[38]研究表明，人参皂苷R1 可明显提高弓形虫感染后小鼠中血清IgG、IgG 1、IgG 2a、IgG 2b 含量。孔祥峰等[39]研究了人参皂苷对雏鸡免疫新城疫Ⅳ系疫苗前后血凝抑制抗体水平的影响，结果表明，人参皂甙可明显提高雏鸡血凝抑制抗体水平，与疫苗对照组相比，人参用药组的抗体高峰出现时间早、抗体持续时间长。Yu 等[40]用环磷酰胺（CY）免疫抑制的白色来亨鸡，研究人参茎叶皂苷（GSLS）对鸡新城疫（ND）和禽流感（AI）二价无活性疫苗的免疫增强活性，结果发现，CY可以抑制来亨鸡的免疫应答，而给予GSLS后，IgA含量明显提高。Yu 等[41]研究了人参皂苷Rb1、Rh1、Rg1、Rg3 在系统性红斑狼疮（SLE）发病过程对B细胞的免疫调节影响，结果显示，4 种人参皂苷单体均可以通过抑制LPS 诱导的B 细胞的增殖和分泌，使凋亡相关蛋白Fas/Fas 配体增加，半胱天冬酶和FcRIIB（CD32）的表达增强，未活化B 细胞（CD19+CD27-）的比例上调，其中Rh1 抑制效果最显著。

2.2 细胞免疫

细胞免疫反应主要由T 细胞和NK 细胞介导，可以有效破坏病毒感染的细胞，胞内细菌和呈递肿瘤抗原的癌细胞也可以刺激细胞释放多种细胞因子参与免疫调节反应[42-43]。

人参提取物可显著增强人或小鼠外周血单核细胞的抗体依赖性细胞毒性和NK 细胞活性[44]。人参皂苷Rc、Rd、Rg1 都能刺激T 细胞的增殖，提高NK 细胞活性，表明人参对细胞免疫具有调节作用[45]。人参茎叶皂苷明显提高免疫抑制状态下来亨鸡的脾淋巴细胞增殖[40]。Lee H 等[46]研究了Rh2 对乳腺癌细胞全基因组DNA 甲基化改变的影响，结果显示，超甲基化基因GASP1、INSL5、OR52A1 等下调，低甲基化基因ST3GAL4、C1orf198 等上调，从增强免疫原性的角度，抑制了癌细胞的生长。

3 结语

综上所述，人参可以作为免疫调节剂，通过如免疫器官（胸腺、脾）、免疫细胞（巨噬细胞、树突细胞、NK细胞等）及细胞因子（TNF-、IFN-、IL-2、IL-6、IL-12 等）等多种途径发挥免疫调节作用，对免疫异常的机体具有修复作用。人参皂苷和人参多糖作为人参的主要活性成分，在免疫调节反应中发挥着重要作用。但由于人参是多用途多靶点的传统中药，人参皂苷对于免疫的调节并不是通过单一路径实现，人参对免疫调节系统信号通路的作用机制研究仍需完善，相信随着研究的不断深入，对人参在食品、药物开发及人参的资源利用等方面都具有重要意义。