芝麻酚抗炎机制研究进展

马丛丛，许继取，赵思琪，杨 蓓，黄庆德

(1.中国农业科学院 油料作物研究所，油料脂质化学与营养湖北省重点实验室，农业部油料加工重点实验室，武汉 430062； 2.武汉科技大学 公共卫生学院，武汉 430065)

芝麻(SesamumindicumL.)营养丰富，长期以来一直是我国营养补充和延缓衰老的功能性食品之一。芝麻油含有芝麻素、芝麻酚林和芝麻酚(含量分别为392、238、11.5～16.1 mg/100 g)[1]。芝麻油加工的焙烤和脱色过程中，其中的芝麻酚林在水分和180℃高温作用下转化成为芝麻酚[2]。芝麻酚(Sesamol)化学名为3,4-亚甲二氧基苯酚(3,4-Methylenedioxyphenol)，相对分子质量为138.12，分子式C7H6O3。芝麻酚使芝麻油具有特有的香味，同时使芝麻油的品质更稳定[3]。芝麻酚在芝麻油中以二聚体形式存在时，其抗氧化活性比单体更强[4]。

芝麻酚通过自由基清除活性、金属螯合活性、电子捐赠和充当链断裂剂等途径修复氧化应激损伤[2,5]。炎症是细胞损伤的生理反应，是清除致病原、修复氧化应激损伤的必要生理过程，但是炎症过程一旦调控不当，最终会导致慢性炎症的发生。芝麻酚有一个苯二醇基，负责发挥抗氧化活性[5-6]。研究表明，芝麻酚对于神经性炎症、关节炎、动脉粥样硬化、心肌相关炎症、胰腺炎、肝脏炎症、肠道炎症、肾脏炎症等都有调节作用[7-10]。本文综述了芝麻酚对于几种炎症的抗炎机制，为芝麻酚的进一步研究和应用推广提供参考。

1 抑制神经性炎症反应

神经性炎症被认为与一些神经退行性疾病的发展有关，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)。研究表明抗氧化剂的使用以及食用高抗氧化活性的水果和蔬菜可以降低AD类型的记忆缺陷的风险[9]。国内对芝麻酚的抗炎作用研究主要集中在神经保护方面。陈钰玮[10]研究表明芝麻酚通过核因子κB(Nuclear factor κB，NF-κB)信号通路改善认知功能，在体内能够显著抑制炎症诱导的小鼠学习记忆能力下降及认知障碍，在体外显著抑制炎症诱导的BV2小胶质细胞的炎症反应。高秀娟[11]研究了芝麻酚对脑缺血再灌注大鼠脑的保护作用，结果表明芝麻酚通过减轻氧化应激减轻大鼠脑损伤并减轻脑细胞凋亡。孙亚莉[12]研究表明芝麻酚对脑部胰岛素信号通路(IRS-1/AKT)进行调节，并改善小鼠学习记忆能力。

国外对芝麻酚的神经保护作用也有大量研究。Kuhad等[13]采用芝麻酚(2、4、8 mg/kg，口服)对糖尿病模型大鼠进行治疗，结果发现，芝麻酚可显著且剂量依赖性地减轻糖尿病大鼠的认知障碍，降低乙酰胆碱酯酶、氧化应激和炎症。另外，有研究将芝麻酚纳入固体脂质纳米颗粒来评估芝麻酚对脑室内链脲佐菌素诱导的大鼠认知障碍的作用，结果表明芝麻酚能减轻乙酰胆碱酯酶的积累以及血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，对该认知障碍模型治疗具有一定的效果[14]。另有研究表明，芝麻酚能够抑制H2O2诱导的p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)(p38MAPK)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)活化和细胞死亡；同时，芝麻酚保护小胶质细胞免受H2O2诱导的细胞损伤，减少小胶质细胞中的活性氧(ROS)产生[15]。Kumar等[16]研究表明，芝麻酚可以改善3-硝基丙酸或STZ诱导的啮齿类动物认知障碍模型中的学习和记忆功能。进一步研究表明，芝麻酚通过刺激胰岛素受体底物(IRS-1)/丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)(IRS-1/AKT)以及相关途径上调脑胰岛素信号传导，同时下调神经元死亡信号传导。此外，芝麻酚还使包括脑源性神经营养因子BDNF和NT-3在内的神经营养因子以及线粒体代谢的相关基因的mRNA的表达正常化。芝麻酚还在SH-SY5Y神经元细胞中逆转高葡萄糖诱导的氧化细胞状态，逆转线粒体膜电位丧失，调节胰岛素信号传导和抑制细胞死亡[17]。另外，Hassanzadeh等[18]发现芝麻酚(30 mg/kg)可显著延缓PTZ诱导的癫痫发作，并预防癫痫发作引起的认知障碍和氧化应激。

2 抑制关节炎症

关节炎是一种令人不适的关节疾病，可使关节软骨的滑膜和细胞外基质病变。软骨是一种特殊的组织，主要由胶原蛋白、透明质酸、聚集蛋白聚糖和其他蛋白多糖包裹的软骨细胞组成[19]。由于基质金属蛋白酶(MMPs)、透明质酸酶和聚集蛋白聚糖酶的不断作用，关节炎的继发最终导致滑膜和软骨的恶化[20]。芝麻酚可以通过降低血清中的透明质酸酶和基质金属蛋白酶(MMP-13、MMP-3和MMP-9)水平，减轻关节炎诱导的软骨退化；芝麻酚还通过降低骨关节外切糖苷酶、组织蛋白酶和抗酒石酸酸性磷酸酶的水平保护骨吸收；芝麻酚还有效降低非酶促炎症标记物TNF-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和环氧合酶-2、PGE2、ROS和H2O2。此外，芝麻酚通过恢复活性氧、脂质过氧化物和重建超氧化物歧化酶水平来中和关节炎引起的氧化应激[19]。

Lu等[21]发现，芝麻酚在SW1353细胞中以浓度依赖性方式显著减弱TNF-α和IL-1β诱导的明胶酶和MMP-9的表达。对该细胞进行TNF-α刺激时，芝麻酚能恢复其NF-κB的信号传导；在IL-1β刺激时，芝麻酚能够降低p38MAPK的磷酸化作用。该研究还表明芝麻酚下调大鼠碘乙酸单钠(MIA)诱导的关节软骨中的MMP表达，阻止MIA诱导的OA大鼠软骨中MMP-1和MMP-9的表达。所以，芝麻酚通过NF-κB或p38MAPKs下调的信号途径抑制细胞因子或PMA诱导的MMPs表达。芝麻酚可减弱体内破坏性因子的表达，为软骨保护治疗提供潜在的策略。

3 降低动脉粥样硬化发生风险

动脉粥样硬化是在动脉壁内发生的炎症性疾病[22]。动脉粥样硬化导致多种心血管疾病，高脂血症是动脉粥样硬化最突出的原因之一。同时，高电负性低密度脂蛋白(LDL)诱导内皮细胞(EC)凋亡，导致动脉粥样硬化的发展。

芝麻酚可降低急性和慢性高脂血症小鼠模型中的血浆胆固醇和三酰基甘油水平。Kumar等[23]通过高脂血症急性模型、泰洛沙泊诱导的高脂血症模型和高脂血症慢性模型，研究芝麻酚的降血脂作用。结果发现：芝麻酚(100、200 mg/kg)显著降低了脂肪耐量试验(急性模型)中的三酰基甘油吸收；芝麻酚在200 mg/kg时的降血脂作用相当于10 mg/kg的奥利司他；在泰洛沙泊诱导的高脂血症模型中，12、24 h时，200 mg/kg的芝麻酚逆转胆固醇和三酰基甘油的升高水平，这表明其可能对胆固醇合成有影响；慢性高脂血症模型中高脂饲料组与对照组相比，100 mg/kg芝麻酚显著降低小鼠体重，50、100 mg/kg芝麻酚可显著逆转胆固醇和三酰基甘油水平。Majdalawieh等[24]对口服芝麻酚衍生物和芝麻油分别导致遗传性高脂血症兔和LDLR(-/-)小鼠的动脉粥样硬化显著减弱机理进行论证，发现芝麻酚和芝麻油处理以MAPK依赖性方式导致过氧化物酶体增殖物激活受体γ1(PPARγ1)和肝X受体α(LXRα)表达和转录活性的显著上调。重要的是，在用芝麻酚和芝麻油处理后，原代巨噬细胞增强了胆固醇流出潜力，并且这种刺激作用是由MAPK信号传导介导的。

Chen等[25]研究发现，芝麻酚使动脉粥样硬化仓鼠的主动脉弓的动脉粥样硬化病变部位明显减少。进一步的机理研究表明，芝麻酚抑制LDL(L5)诱导的凝集素样氧化LDL受体-1(LOX-1)依赖的p38MAPK磷酸化和Caspase-3的激活，并增加eNOS和Akt的磷酸化。最终芝麻酚通过减少LDL(L5)诱导的动脉粥样硬化斑块来预防动脉粥样硬化。脂氧合酶(LOX)是非血红素含铁酶，是一种有效的促炎介质，可调节炎症相关通路[26]。Yashaswini等[2]研究表明芝麻酚以剂量依赖性方式抑制LOX-1。芝麻酚通过阻止铁的氧化态和通过其清除氢过氧化物的能力延长滞后期来防止非活性LOX(Fe2+)转化为活性LOX(Fe3+)[27-28]。

4 抑制心肌相关炎症

肥胖症中氧化应激和炎症的增加是心脏代谢综合征(CMetS)发病机制和进展的核心和原因。Sharma等[29]给大鼠喂食HFD(55%卡路里脂肪和2%胆固醇)60 d，以诱导肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗(IR)、肝脏脂肪变性和高血压大鼠模型。采用芝麻酚干预该模型，结果发现，芝麻酚通过调节PPARγ、NF-κB、P-JNK、PPARα、LXRα、SREBP-1c和e-NOS蛋白表达，减轻HFD喂养大鼠的氧化应激、炎症、IR、肝脂肪变性和高血压，从而阻止CMetS。

心肌梗死(MI)是心血管病导致死亡的主要原因之一。MI是由于冠状动脉血液供应和心肌需求之间的不平衡而发生的心肌坏死的急性病症。Vennila等[30]研究发现，芝麻酚对成年雄性Wistar大鼠异丙肾上腺素(ISO)诱导的心肌梗死的心脏具有保护作用。芝麻酚可减轻ISO诱导的心脏损伤，表现为标记酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶-MB(CK-MB)和血浆中肌钙蛋白T和I的水平正常化。芝麻酚可使血浆和心脏中的脂质过氧化标记物如硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)、共轭二烯(CD)和脂质氢过氧化物(LHP)降低，同时显著调节ISO大鼠心脏中的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽-S-转移酶和谷胱甘肽还原酶的活性及心脏和血浆中非酶抗氧化剂维生素C、维生素E和还原型谷胱甘肽(GSH)水平。结果表明，通过腹腔注射不同剂量(50、100、200 mg/kg)的芝麻酚7 d，可达到上述效果，且50 mg/kg芝麻酚更有效。

5 其 他

急性胰腺炎是一种常见疾病，有时甚至是致命的，但是目前没有治愈的方法[31]。急性胰腺炎开始可能发生在腺泡细胞内。Chu等[32]研究表明，芝麻酚对血管紧张素诱导的胰腺腺泡癌细胞系AR42J和雨蛙肽诱导的大鼠试验性急性胰腺炎有一定的作用。研究发现，芝麻酚可抑制淀粉酶活性并增加细胞存活率。与单独的雨蛙肽组相比，芝麻酚还抑制脂质过氧化和8-羟基脱氧鸟苷。此外，在用雨蛙肽处理的大鼠中，芝麻酚调节了血清淀粉酶和脂肪酶水平，减少了胰腺水肿和脂质过氧化，增加了胰腺谷胱甘肽和一氧化氮水平[32]。

血小板是源自骨髓巨核细胞的盘状血细胞，其在止血、血栓形成、伤口愈合和血管生成中具有公认的作用。血小板生成不足和功能降低可能导致无限制的出血，而上调的血小板活化可能是动脉血栓形成的基础。改变血小板功能也是多因素疾病(包括冠心病和其他心血管疾病)的病理生理学的根本原因[33]。Thushara等[34]研究发现，浓度大于等于0.25 mmol/L的芝麻酚可诱导血小板凋亡。2 mmol/L芝麻酚能有效抑制胶原/ADP/肾上腺素诱导的血小板聚集。Chang等[35]研究发现，虽然血小板是无核细胞，但其也表达转录NF-κB信号通路，包括IKKβ磷酸化、IκBα降解和p65磷酸化，这些信号通路被洗涤的人血小板中的胶原(1 μg/mL)显著激活，但这些信号传导途径被芝麻酚(2.5～25 μmol/L)减弱。另有研究表明，芝麻酚能降低血栓栓塞相关疾病风险或改善其功能[36]。

炎症性肠病(IBD)是一种免疫、遗传和环境综合因素导致的胃肠道慢性炎症。Kondamudi等[37]研究了芝麻酚对二硝基氯苯诱导的白化大鼠炎症性肠病的调节作用，发现二硝基氯苯诱导的大鼠IBD模型中，芝麻酚使硫代巴比妥酸活性物质和亚硝酸盐水平显著降低。Khan等[38]在研究芝麻酚对60Co γ-射线诱导的C57BL/6雄性小鼠造血和胃肠损伤的保护作用时发现，在全身γ-照射(5 Gy和7.5 Gy)C57BL/6雄性小鼠辐照模型中，芝麻酚预处理可减轻C57BL/6小鼠的造血和胃肠系统中的辐射诱导损伤。

芝麻酚还能减轻肝脏毒性。研究发现，由环磷酰胺(CP)诱导的器官毒性和氧化损伤，可通过口服芝麻酚(50 mg/kg)调节TNF-α、IL-1β、IL-6和环氧合酶-2等促炎介质，以及血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶等肝功能标志物的水平而得到改善[39]。

此外，芝麻酚能治疗肾脏损伤。Gupta等[40]用芝麻酚(2、4、8 mg/kg)灌胃大鼠，30 min后给予次氮基三乙酸铁(铁含量8 mg/kg)，测定不同给药时间血尿素氮、血清肌酐水平以及肾氧化应激水平。结果发现，芝麻酚可显著降低血清肌酐、血尿素氮和脂质过氧化水平，恢复还原型谷胱甘肽水平和增加总肾脏一氧化氮水平，同时减弱TNF-α水平并恢复肾脏的正常形态。

6 结束语

芝麻酚对不同炎症起作用的信号通路不尽相同，在神经性炎症中调节胰岛素信号通路和神经元死亡信号通路；在关节炎中通过下调NF-κB或p38MAPKs信号通路，减轻关节炎诱导的软骨退化；通过调节p38MAPK磷酸化和Caspase-3减轻动脉粥样硬化；通过调节PPARγ、NF-κB、P-JNK、PPARα、LXRα减轻心肌炎症。虽然芝麻酚在不同脏器中作用信号通路不同，但是芝麻酚的抗炎活性归因于其抗氧化特性。芝麻酚体内和体外抗炎作用首先减少氧化应激，调节ROS、H2O2、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽转移酶等水平，进而调节炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、PGE2等和PPARγ、NF-κB、P-JNK、PPARα、LXRα、cAMP-PKA等信号通路。