ALK抑制剂的临床应用进展

（辽宁省沈阳药科大学 孙雯娟 程刚）

1 引言 在众多恶性肿瘤中，肺癌的致死率非常高，根据相关调查发现，2013年美国肺癌患者死亡率高达69.6%。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，开启了非小细胞肺癌的靶向治疗时代。现阶段，常用的ALK抑制剂主要有三代，代表药物分别为克唑替尼、Alectinib（CH5424802）和 Lorla－tinib（PF06463922）。临床试验证明，克唑替尼在治疗ALK阳性非小细胞肺癌中发挥了明显的疗效，但易产生耐药性，导致患者不能长期获益。因此，研发新型药物以便促进ALK抑制剂的疗效成为亟待解决的问题。

2 ALK融合基因及类型 通过查阅相关文献得知，在家族性和散发的神经母细胞瘤以及甲状腺癌细胞中存在突变的ALK基因点。2007年在肺癌中发现了EML4－ALK融合基因。该融合基因主要是由于ALK基因3'端的胞内酪氨酸激酶区与EML4基因5'端通过inv2（p21p23）方式发生了倒位融合。在EML4基因5'端存在数个剪切部位，使得EML4－ALK融合基因拥有不同的亚型。但是就目前来看，在肺癌中仅发现了两种，即不同的EML4基因剪切片段和EML4以外的其他基因。

3 克唑替尼 克唑替尼是一种可口服的小分子抑制剂，它的作用靶点是ALK酪氨酸酶，主要用于ALK阳性非小细胞肺癌的治疗。美国的临床研究结果显示，在149位ALK阳性非小细胞肺癌患者中，有60.8%的患者在接受克唑替尼治疗后病情都得到了明显好转。通常我们将克唑替尼划分为第一代ALK抑制剂。

在克唑替尼Ⅲ期临床试验中，共有347位ALK阳性肺癌患者参与，这些患者在接受了铂类药物的化疗基础上被随机分为两组，一组为克唑替尼组，另一组为多西他赛化疗组，结果显示，中位PFS在化疗组仅为3个月，但克唑替尼组长达7.7个月，并且其有效率分别为20%和65%。不难看出，与传统的化疗方案相比，克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的疗效更好，能够明显缓解患者的病情，改善患者的生存和生活质量。在使用克唑替尼期间会出现轻微的胃肠道不良反应，例如恶心、呕吐、腹泻等。

虽然克唑替尼试验结果证明其疗效好，受到医生和患者的认可，但长时间服用易产生耐药性，尤其是对于中枢神经系统转移的患者，常出现复发情况。于是人们开始着手研究耐药性机制，近今年，在此方面的研究取得了一定的进展。

4 克唑替尼耐药机制 克唑替尼产生耐药的原因不是单一的，而是复杂多样的，大体上我们将其原因分为三种，即ALK继发性耐药突变、信号通路的转换、肿瘤异质性。其中，在发生耐药性的患者中约有40%是属于ALK继发性耐药突变的，而在ALK继发性耐药突变中，最常见的又是L1196M守门基因发生了突变，其突变会导致位阻现象发生，进而产生耐药。信号通路转换是指突变的肿瘤细胞通过ALK及其下游信号通路来进行活动，当通路被阻断时，肿瘤细胞会激活其他基因和通路取代ALK基因，这样就出现了耐药性。对于肿瘤异质性，由于非小细胞肺癌患者在不同的时间和空间，其突变基因不同，所以在此方面的研究还未有明显成果。

5 克服耐药策略

5.1 更换治疗方案 如果患者在使用ALK抑制剂后出现明显的耐药现象，则建议更换治疗方案。可以选择传统的化疗方案。当然，有些患者在化疗耐药后，再次使用ALK抑制剂仍然有效。患者出现耐药后，可以先明确其产生耐药的机制，如果耐药是因为ALK基因自身发生了突变，则可以考虑选择第二代ALK抑制剂，因为其结构和克唑替尼结构有很大的不同。另外，一个有前景的治疗策略是联合HSP90抑制剂与选择性ALK抑制剂治疗非小细胞肺癌。在体外细胞系研究中发现Ganetespib对ALK+的未经过克唑替尼处理或对克唑替尼耐药的细胞系均有活性。HSP 90抑制剂能够促进肿瘤信号通路蛋白的降解，例如ALK（涉及肿瘤细胞的增殖和存活），为克唑替尼耐药但未发生二次突变患者的患者提供了一种可能的治疗策略。

5.2 不同耐药模式的治疗策略 如果具有驱动基因的NSCLC接受靶向药物治疗出现疾病进展，医生应考察患者的具体情况，选择具有针对性的治疗方案。患者在服用克唑替尼后出现耐药并不代表其不能继续使用克唑替尼，因为通常情况下，这种耐药都是不完全的，继续使用ALK抑制剂仍然可以抑制部分肿瘤细胞。如果不得不更换治疗方案，则必须区分出仅可检测的疾病进展与临床显著进展，因为有些患者在接受靶向治疗之后，病情得到了明显的控制与好转，即使临床显现其出现了局部、无症状进展。我们有时还会见到疾病爆发性进展，这是因为有些患者在出现疾病进展后，就不再进行治疗而停用TKI。针对此现象，一般采取继续使用同一种TKI或作用机制相同的其他TKI的措施，患者再次接受TKI治疗后病情可以再次得到控制。因此我们认为TKI对敏感的肿瘤细胞具有非常显著的抑制作用。从以上论述我们也可以看出，在进行后续治疗时明确不同的耐药模式发挥着重要的作用。

6 结语 ALK抑制剂的出现对ALK阳性非小细胞肺癌患者来说是一个福音，其有效控制了肿瘤细胞的生长，改善了患者的生活质量。虽然长期使用会出现耐药性进展，但是相关人员正在对耐药机制做更深入的研究，各种新型抑制剂陆续出现，给非小细胞肺癌治疗带来广阔的前景。可以预见，新型药物的出现将对改善患者生存质量有着重要意义。