细胞癌变的原因概述

冯慧婷 肖义军

(福建师范大学生命科学学院 福州 350108)

恶性肿瘤严重危害人类的健康，本质上是一类由于体内细胞异常分裂而导致的疾病。通常将动物体内因细胞分裂调节失控而异常增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)，具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤(malignancy)。医学上将源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌(cancer)，而癌细胞也已经作为恶性肿瘤细胞的通用名称。

细胞基因组中存在与细胞癌变相关的基因，称为癌基因。癌基因是控制细胞生长分裂的一类正常基因，其发生突变时能引起正常细胞癌变。外界因素如射线或某些化合物可以诱发相关癌基因突变，从而促使细胞癌变。某些病毒也可能引起癌变，如大部分的人宫颈癌都是由人乳头瘤病毒(HPV)诱发的。了解癌症发生的因素，有助于预防及减少癌症的发生。

1 癌细胞的特征

癌细胞表现出很多不同于其母细胞的特征，最基本的两个特征是： ①细胞生长与分裂失去控制。机体中正常细胞的分裂受到严格控制，而癌细胞失去了这种控制，只要有营养供应就可以无限增殖，成为“永生”细胞，破坏机体正常组织的结构和功能。②具有浸润性和扩散性。异常增生的细胞，如果局限在身体某些组织部位，外围有包膜包裹，称为良性肿瘤，如疣和息肉。但癌细胞之间的黏着性下降，使其易于浸润周围健康组织，或通过血液循环或淋巴途径转移，并在其他部位黏着增殖。当肿瘤细胞具有浸润性和扩散性时，则称为恶性肿瘤。此外，与正常细胞相比，癌细胞还有其他很多改变[1]： ①细胞间的相互识别发生改变。癌细胞通过产生水解酶类分解自身膜蛋白从而脱离与原组织的细胞连接，借以冲破正常的组织细胞识别，也可以因此逃避免疫系统的监视，防止天然杀伤细胞的识别攻击。②异常表达某些膜蛋白。这使其能够与新迁入组织处的细胞粘着，继续增殖。③癌细胞往往表达一些在胚胎期细胞中表达的蛋白。如肝癌细胞表达胚胎肝细胞中的多种蛋白，甲胎蛋白就是一个经典的肝癌检测指标。④多数癌细胞中有端粒酶活性升高，细胞骨架紊乱等现象发生。

2 细胞癌变原因

癌细胞来源于正常细胞。细胞之所以会发生癌变，根本原因是细胞自身基因组中存在癌基因，这是癌症发生的内因[1]。物理、化学致癌因子或致癌病毒等外因的作用可导致相关癌基因突变，使细胞代谢方式和基因表达发生改变，最终导致细胞发生癌变。

2.1 细胞癌变的内因 这涉及细胞癌基因和抑癌基因。

2.1.1 癌基因 癌基因最早在病毒中发现，以后证实在动物基因组中普遍存在癌基因。因此癌基因分为两类： 一类是病毒癌基因，指反转录病毒的基因组中携带的可使宿主细胞癌变的基因；另一类是存在于动物基因组中的癌基因，称为细胞癌基因，又称为原癌基因。原癌基因是与细胞增殖相关的基因，在进化上高度保守，其正常表达是维持机体正常生命活动所需要的。当原癌基因的结构区或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强或不能适时关闭基因表达，可使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

原癌基因的编码产物主要包括生长因子、生长因子的受体、蛋白激酶及其他相关信号传导组分、细胞周期调控因子、细胞凋亡调控因子、基因转录因子和DNA修复相关蛋白等，目前已发现的原癌基因有100多个。细胞信号传导通路中相关基因的突变是细胞癌变的主要原因，如人类各种癌症中约有30%是由于酪氨酸激酶受体(RTK)介导的RTK-Ras蛋白信号通路中的ras基因突变引起的[1]。Ras是由ras基因编码的蛋白。通过与激活的RTK结合向细胞内传递信号调控细胞的分裂或分化。

2.1.2 抑癌基因 正常基因组中除了有原癌基因，也有抑癌基因，或称为抗癌基因，是正常细胞增殖过程中的负调控因子。早在1960年，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体就表现为正常，但是随着染色体的丢失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体中可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失或突变，能使激活的癌基因发挥作用而致癌。抑癌基因异常导致的癌变属于基因的功能丢失性突变，当抑癌基因的一对等位基因都缺失或都失去活性时才可能出现细胞癌变。抑癌基因与原癌基因之间的区别在于原癌基因的突变性质是显性的，抑癌基因的突变性质是隐性的。

抑癌基因的产物主要包括有转录调节因子、负调控转录因子、周期蛋白依赖性激酶抑制因子、DNA修复因子以及磷酸酯酶等，其功能概括起来可分为三类： ①偶联细胞周期与DNA损伤，如果细胞中存在DNA损伤，细胞不会继续分裂，只有当DNA损伤被修复，细胞周期才可以继续运行；②如果DNA损伤未被修复，细胞将启动凋亡程序，以避免这类细胞可能对机体造成的危害。③与细胞黏着有关，这类蛋白质可以阻止接触抑制的丧失并抑制癌细胞转移。

目前已发现的抑癌基因有10多种，作为正常细胞增殖过程中的负调控因子，如果它们发生突变则可能导致细胞周期失控而过度增殖。例如： 抑癌基因p53的产物是一种转录因子，而DNA的损伤会导致P53表达增加，激活DNA的修复系统，同时启动很多能导致细胞周期阻滞的下游基因转录，使细胞周期停滞，等待DNA完成修复。在DNA损伤严重无法修复的情况下，P53将诱导凋亡因子的表达，引起细胞凋亡。如果p53基因发生突变，则无法阻止DNA损伤的细胞进入细胞周期，DNA损伤的细胞继续分裂从而导致异常细胞的产生。

2.2 细胞癌变的外因 包括物理、化学因子以及病毒感染等原因[2]。

2.2.1 物理致癌因子 物理致癌因子主要指各种辐射(如电离辐射、紫外线等)。居里夫人就是因为长期研究放射性元素，被电离辐射损伤导致白血病而去世的。过度紫外线照射能引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤等。

2.2.2 化学致癌因子 化学致癌因子是生活中最主要的癌变诱发剂，按化学结构大致可分为8类： ①亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起消化系统、泌尿系统多种器官癌症的化学致癌物质。日常生活中主要存在于变质、隔夜的蔬菜、腌菜以及烧烤食物中，加工肉制品中通常使用亚硝酸钠做防腐剂。②多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。这类物质广泛存在于沥青、汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中。③芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，可诱发泌尿系统的癌症。染发剂中常含对苯二胺，可诱发白血病，怀孕期和哺乳期尽量不要染发。④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等。⑤氨基偶氮类，用二甲基氨基偶氮苯(即奶油黄，可将人工奶油染成黄色的染料)掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌。⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制。⑦氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。大鼠长期吸入氯乙烯气体后，可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。塑料工厂工人流行病学调查证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上。⑧某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。

2.2.3 病毒致癌因子 癌症通常是体细胞基因突变病，没有传染性。但有些癌症是由病毒诱发的，因此有传染性。目前发现与人类肿瘤发生关系密切的有四类病毒： ①逆转录病毒，如T细胞淋巴瘤病毒(HTLV-I)，可引起人类T淋巴细胞白血病。逆转录病毒感染机体后，病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中，成为细胞的组成部分，一般情况下受到正常细胞的调节控制，病毒处于静止状态，但受到化学致癌物、射线辐射等因素的作用后，其表达就可能被激活，而在体内诱发肿瘤。②乙型肝炎病毒(HBV)，该病毒整合到细胞DNA中，能使细胞DNA发生缺失、插入、转位、突变或易位等改变，部分乙肝病人晚期会转化为肝癌。③乳头状瘤病毒(HPV)，人乳头瘤状病毒与生殖道肿瘤的发生有密切关系，并与口腔、咽、喉、气管等处的乳头状瘤和皮肤疣等良性病变有关。目前发现95%以上人类宫颈癌的发生与HPV有关，注射疫苗是预防宫颈癌的最佳手段。④EB病毒(Epstein-Barr virus， EBV)是一种疱疹病毒，与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。

3 细胞癌变的过程

大量病例分析表明，癌症的发生通常不是单一基因突变引起的，一般在一个细胞中至少发生5～6个基因突变才可能成为一个真正的癌细胞(白血病例外，很多白血病由单一基因突变引起)。一个真正的癌细胞不只是具备了无限增殖能力，它还得摆脱细胞衰老、逃脱细胞凋亡、穿越基膜与血管壁、在新的组织中安家存活与生长、刺激自身组织周围血管大量增生以取得快速生长需要的大量营养等。一个突变了的细胞通常会被机体的免疫系统识别清除，只有那些癌基因发生了突变而又逃脱了免疫监视的细胞才具备成为癌细胞的能力，但它并非马上形成肿瘤，而是继续生长分裂直至细胞群体中有新的癌基因突变产生。只有那些在选择中具有竞争优势的细胞，经过类似的多次过程，才有可能成为具有典型癌细胞特征的恶性肿瘤细胞。可以说细胞癌变是基因突变累积和自然选择的结果[3]。

不少癌症(如乳腺癌、直肠癌等)存在明显的家族性现象，这种现象主要由遗传导致，另外也可能与同家族的人生活环境和生活习惯相似相关。从遗传方面来看，癌变主要是体细胞中的DNA突变，但由于癌变涉及多个基因位点的突变，如果生殖细胞中存在部分癌基因的突变，则意味着其后代只需要积累更少的癌基因突变就有可能发生细胞癌变，因而使得发病年龄提早。因此，对于有肿瘤家族史的人来说，及早有针对性的体检很重要。