植物雌激素类中药抗绝经后骨质疏松临床研究进展

赵军 刘晋

摘要：妇女绝经后发生的骨质疏松症（PMOP）大多表现为雌激素下降剧烈，致使破骨细胞活性被激发，成骨细胞活性被抑制，加速了骨吸收，骨的空白重建增多，产生骨质疏松。然而雌激素副作用过大，人们在致力于寻求雌激素替代物，这类物质被称作选择性雌激素受体调质（selective estrogen receptormodulators，SERMs），而植物雌激素（Phytoestrogen，PE）正是其中之一。植物雌激素较小的副作用，具有抗围绝经期综合症治疗作用，植物雌激素的大量研究被引发。现就植物雌激素类中药防治PMOP的实验研究进展综述如下。

关键词：绝经后骨质疏松，植物雌激素，临床研究，中药

中图分类号：R681.5  文献标志码：A  文章编号：1007-2349（2019）12-0077-02

在人体的成骨细胞和破骨细胞内均有雌激素受体存在，雌激素可促进成骨细胞生长、抑制破骨细胞活跃，从而增强成骨过程。然而女性绝经后，因为雌激素缺乏导致破骨细胞过度活跃，骨吸收大于骨形成，骨结构的动态平衡被破坏，使骨转换增加，呈现特征性的高转换型，骨量迅速丢失，最终增加骨质疏松及骨折的风险，给家庭和社会造成沉重的负担。

1 植物雌激素抑制骨质疏松的作用机制

1.1 ER基因组作用机制 发挥护骨作用方面，植物雌激素主要通过结合、激活ERβ、ERα，相比较而言，ERβ与雌激素的亲和力明显比Erα要高[1];低浓度情况下植物雌激素以 ER 介导作用为主，成骨增高、成脂降低。

1.2 ER非基因组作用机制 植物雌激素激活细胞膜ER引起细胞内信号途径的激活，如磷脂酶C有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）的激活。

1.3 过氧化物酶增殖子激活受体介导机制 过氧化物酶增殖子激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）是植物雌激素关键性的转录靶受体，也属于核受体超家族，有α、γ 和δ（或β）3种亚型。高浓度时植物雌激素以PPARγ介导作用为主，成脂升高、成骨降低。

1.4 OPG/RANKL/RANK 介导机制[2] 护骨素（osteoprotegerin，OPG）、核因子-κβ受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κβ，RANK）连同其配体核因子κ B受体活化因子配体（Receptor Activator of Nuclear Factor-κβ Ligand，RANKL）在促进激活、存活、生成破骨细胞方面作用重要，在骨的微环境中成骨细胞对破骨细胞发挥整体功能作用直接，涵盖调节OPG/RANKL/RANK系统，护骨作用的发挥方面植物雌激素可能通过调节此系统产生。

1.5 酶抑制作用机制 证实酪氨酸激酶抑制剂的一种为染料木黄酮，细胞内钙离子信号途径被其介导，酪氨酸激酶、蛋白激酶被其抑制，促进破骨细胞的消亡，骨吸收被抑制，此外还可抑制破骨细胞形成通过抑制DNA 拓扑异构酶Ⅱ活性实现。

2 植物雌激素类中药抗绝经后骨质疏松临床研究

2.1 单一中药 一项 24个月随机双盲安慰剂对照临床试验研究表明，淫羊藿黄酮类成分在预防妇女绝经后期骨质疏松上表现出良好的效果，且未造成子宫内膜增生[3]。萜烯糖苷为黑升麻有效成分，对围绝经期各种症状如阴道萎缩、潮热、精神症状等缓解有效。刘颖等[4]试验发现，黑升麻提取物应用于 PMOP 患者，BMD 和E2浓度均提升，成骨细胞主要标志物 BALP 亦得到了显著的上升，同时骨吸收的特异性指标 CTX 显著下降，说明黑升麻提取物对 PMOP 有良好的治疗效果。

2.2 中医复方 万雷等[5]选取PMOP患者48例，分为对照组、治疗组，24例每组，在治疗组使用十味骨康口服液（由肉苁蓉、淫羊藿、补骨脂、菟丝子、熟地黄、白芍、丹参、黄芪、大枣、当归组成），对照组使用阿伦磷酸钠，2组的基础治疗均配合使用了钙尔奇D，6个月的疗程。结果2组抗骨质疏松总有效率分别为95.8%、66.7%，差异有显著性（P<0.05），治疗组优于对照组;治疗后BMD均有增加，治疗组增加明显，与治疗前比较差异有显著性（P<0.05）;治疗组治疗后血清雌二醇浓度明显增加，与本组治疗前及对照组比较差异均有显著性（P<0.01），说明两种药物的作用机制不同，十味骨康口服液可能是通过雌激素样作用而起作用的。研究用芪丹地黄冲剂（由黄芪、淫羊藿、熟地黄、山萸肉、山药等组成）治疗PMOP患者58例，每次10 g（含生药8 g），2次/日，连用3个月，分析临床疗效、腰椎 BMD、肾阳虚症状积分以及相关骨代谢指标的改善情况。结果显示芪丹地黄冲剂可降低OPG水平，明显提高BGP、雌二醇水平，雌激素样活性明显地表现出来[6]。有研究用青娥丸加减方治疗PMOP 30例。中医辨证为肾精亏虚型15例，服用青娥丸加熟地、枸杞子、川牛膝、山萸肉;腎阳不足型10例，青娥丸加川草乌、菟丝子、肉苁蓉;脾肾两虚型5例，青娥丸加黄芪、党参、白术、茯苓;兼血瘀气滞型加用枳壳、柴胡、鸡血藤等。水煎服，每天1剂，分2次服用，1个月为1个疗程，连续治疗3个月，总有效率为93.3%[7]。虫草补肾胶囊治疗PMOP的肝肾阴虚型，取得了良好的临床疗效，能够明显改善 PMOP 患者的一些中医临床症状;从西医学的指标改善上来看，虫草补肾胶囊可以增加患者的骨密度，调节性激素水平，肝肾功能未出现明显异常表现，因此，在临床治疗上可以有效防治PMOP的进一步发展，可以说虫草补肾胶囊治疗PMOP安全、有效，有广泛临床研究及应用前景。由于本研究选取的病例数量有限，以期今后能够进行更深一步的研究[8]。观察PMOP治疗方面疏肝滋肾活血汤临床效果显示：其可缓解临床症状，提高雌激素含量、增加BMD[9]。有研究72例Ⅰ型骨质疏松症经用中药壮骨胶囊（益肾、健脾、养肝）治疗，结果表明：临床症状得到了改善;BMD显著提高[10];血清E2的含量比治疗前有显著上升，间接地表明了壮骨胶囊治疗Ⅰ型骨质疏松症具有类雌激素样的作用。研究PMOP的治疗方面应用滋肾方显示：其具缓解临床症状、促进雌激素表达、提高BMD，神经-内分泌-免疫网络调节了紊乱与其作用机制密切相关[11]。研究PMOP患者30例，予骨康口服液（肉苁蓉、淫羊藿、补骨脂、当归、丹参、黄芪等）治疗，治疗组明显提高了BMD、E2表达、抑制IL-6表达，机制可能与骨康口服液提高了E2水平，而抑制细胞分泌IL-6、降低骨吸收有关[12]。研究将骨质疏松症患者169例分3组：试验组64例、中成药对照组49例、西药对照组56例，试验组予天力胶囊（地鳖虫、鳖甲、鹿角胶、骨碎补、川续断、淫羊藿等）治疗，提示试验组E2、BMD明显提高、TRAP下降，且肝肾功能伤害极小[13]。研究观察PMOP大鼠用壮骨止痛胶囊对雌激素的影响，显示在去卵巢大鼠，血清E2、CT水平被高、中剂量组提高显著，PTH水平被其明显降低，血钙平衡被调节，提高了大鼠腰椎骨、股骨、胫骨BMD、骨矿含量[14]。

3 总结

当前，对植物雌激素来讲，其对于人体详细作用机制阐释不清，缺乏系统、深入研究，在其结构上单纯与内源性雌激素类似，用来衡量该物质具类雌激素作用，此结论片面而不具有客观性。大家族中的植物雌激素各类型化合物有何不同的生物活性，各自有何特殊的作用，特殊作用机制，精确制定治疗剂量，副反应在长期服用时的表现等大量研究需要进行。为了从中药中筛选出具有雌激素样或抗雌激素样活性的新药源，需要大规模、多中心随机对照实验研究，综合细胞、动物实验以及临床对比研究，对中药成分进行雌激素样活性筛选和比较。植物雌激素对绝经后骨质疏松的防治表现出明显的作用，具有广阔的开发前景，补肾、活血中药复方治疗骨质疏松取得一定的效果，但仍没完全阐清其作用机制、靶点，还需改进设计试验、扩大临床研究样本等，以后应加强这方面的科研投入。在将来社会，随新的科技的进步、技术手段、研究方法的革新，在人类健康上植物雌激素对其的作用机制、影响将会诠释更加深入。

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（收稿日期：2019-08-16）