卵圆孔未闭封堵术对伴卵圆孔未闭的偏头痛患者的疗效

付 强,赵性泉,曹京波,王拥军,王伊龙,刘改芬,白亚秋,王蓬莲*

(1首都医科大学附属北京天坛医院心血管内科,北京 030001;2首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心;3国家神经系统疾病临床医学研究中心;*通讯作者,E-mail:wangpengliantth@163.com)

头痛是神经内科门诊常见的疾病之一,一生中几乎每个人至少有一次头痛发作,全球约46%的成人有头痛发作。偏头痛是一种常见的神经血管疾病,位居全球第六位致残性疾病[1,2]。卵圆孔未闭是循环系统右向左分流的主要疾病,大约占所有循环系统右向左分流疾病的95%。既往的研究表明偏头痛与卵圆孔未闭关系密切,偏头痛患者并存卵圆孔未闭的几率较高[3,4],卵圆孔未闭可能是导致偏头痛的原因[5-8]。本文探讨经导管卵圆孔封堵术治疗对偏头痛的效果。

1 资料和方法

1.1 对象

来自2018-01～2018-04我院神经内科头痛专病门诊的240例偏头痛伴卵圆孔未闭患者,所有患者符合2013年国际头痛协会发表的国际头痛疾病分类(International Classification of Headache Disorders,ICHD)-Ⅲβ中的偏头痛的诊断标准[9],包括无先兆偏头痛和有先兆偏头痛患者,排除其他原因导致的头痛,例如颅内占位性病变、颅内动脉瘤、脑血管畸形、脑血管狭窄、先天性室间隔缺损、先天性室间隔缺损或房间隔瘤等。

1.2 研究方法

所有患者均进行详细的内科和神经系统查体,进行头MRI+MRA、TCD、颈部血管超声、心电图、经胸超声心动图、TCD发泡实验、心理检测等。TCD发泡实验提示重度右向左分流患者,加做经食道超声心动图及右心造影。根据患者接受的治疗方式不同,分为内科治疗组和经导管卵圆孔未闭封堵术治疗组。研究终点为患者内科治疗或经导管卵圆孔未闭封堵术治疗3月后头痛的发作次数和时间的变化。根据原始资料的详细记录对两组患者临床特点以及疾病预后进行比较。

1.3 头痛频率和头痛时间

患者头痛频率按月头痛发作次数计算,记录患者近3月每月头痛发作次数,取平均值。如果头痛是由于睡眠障碍或服用止痛药头痛缓解但24 h内头痛再次出现,不算新的头痛发作。头痛时间为单次头痛持续时间,以小时为单位,取平均值。

1.4 TCD发泡实验重度右向左分流的标准

TCD发泡实验中微栓子数量的统计以患者平静状态下和Valsalva动作状态下,所获得的微栓子信号最大数量为标准。根据Jauss和Serena的改良方法[10,11]:当微栓子数量大于25个时,定义为重度右向左分流。

1.5 统计学方法

计数资料采用χ2检验,计量资料采用t检验,数据处理采用SAS 9.4软件包(SAS Institute Inc,Cary,NC),P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

收集2018-01～2018-04我院神经内科头痛专病门诊的偏头痛患者240例,除外其他原因导致的头痛患者。其中76例患者TCD发泡实验提示右向左分流,男性31(41%)例,女45(59%)例,平均年龄(34.04±13.01)岁。49例患者的TCD发泡实验提示重度右向左分流。根据经食道超声心动图检查结果,共入组42例偏头痛伴卵圆孔未闭患者。其中内科治疗组16例,经导管卵圆孔未闭封堵术治疗组26例。两组间的基线特征见表1。由表1可见内科治疗组与经导管卵圆孔未闭封堵术治疗组两组间的年龄、性别、有无先兆发作、头痛频率和头痛时间的差异无统计学意义。

表1 伴卵圆孔未闭的偏头痛患者的基线资料Table 1 General data of migraine patients with patent foramen ovale

2.2 内科治疗和经导管卵圆孔封堵术治疗的疗效比较

内科治疗和经导管卵圆孔未闭封堵术治疗均可缩短头痛持续时间(P<0.05);经导管卵圆孔未闭封堵术还可减少微栓子的数量(P<0.05),并减少先兆发作次数(P<0.05);与内科治疗相比较,经导管卵圆孔未闭封堵术治疗明显减少有先兆发作的偏头痛(见表2)。

3 讨论

本研究结果显示,女性更易罹患偏头痛,先兆偏头痛患者伴卵圆孔未闭的比例较高,临床上对合并重度的右向左分流的卵圆孔未闭的偏头痛患者进行经导管卵圆孔未闭封堵术治疗,可以减少偏头痛发作次数甚至阻止偏头痛发作,特别是有先兆的偏头痛。

表2 治疗前后头痛频率和头痛时间的变化Table 2 The frequency and duration of migraine before and after treatment

偏头痛是神经内科门诊常见的慢性反复发作的血管神经性疾病。2015年全球疾病负担调查研究结果显示偏头痛为人类第3位常见疾病[1]。各年龄段均可发病,女性患者是男性患者的2-3倍[12,13],40岁左右发病率相对高[12,14],我国偏头痛患病率为9.3%[15],约1/3的患者在头痛发作前可出现神经系统先兆症状,其中大概98%的先兆症状为视觉症状[16]。

偏头痛的发病机制尚不明确,目前有许多学说来阐述偏头痛的发病机制[17-20],经典的假说主要包括:与先兆有关的皮层扩散抑制假说、血管源性假说、5-羟色胺假说、与头痛有关的三叉神经血管假说、神经免疫学说以及遗传假说等。另外,Del Sette等[5]在1998年提出右向左分流疾病与偏头痛相关。从此,很多研究者从不同角度对此假说进行了论证,但两者是否相关的争议仍然很大[5-8,21-23]。直至2001年,Wilmshurst等[6]在通过经食道超声心动图检查,了解减压病的潜水员是否患有卵圆孔未闭时,发现重度右向左分流的患者与先兆偏头痛相关联。此后,很多学者先后证实中到重度分流的卵圆孔未闭与先兆偏头痛密切相关[7,8]。

众所周知,卵圆孔是左右心房的先天通道,一般在出生后很快即闭合,但大概有30%的患者终身可能卵圆孔未闭。卵圆孔未闭的潜在危险就是体循环和肺循环的直接相连通,即肺循环的物质不经过肺,就直接进入体循环。这种物质可以是栓子,也可以是其他正常循环情况被肺部吸收过滤的物质,例如5-HT等。多项研究结果证实有先兆偏头痛的患者,其卵圆孔未闭的发现率高[3,4]。来自反常血流的微栓子或5-HT,由肺循环直接进入体循环,使得脑血液循环和中枢神经系统直接暴露于微栓子或5-HT,可能通过经典的偏头痛假说发挥作用[17-20],导致偏头痛发作。异常的右向左分流也可能导致短暂性的脑动脉局部区域低灌注,特别是枕叶皮层低灌注更常见,这也从另一方面说明了卵圆孔未闭的患者更易出现视觉先兆的偏头痛发作的原因[16],间接说明卵圆孔未闭与偏头痛的发生相关。

本研究结果提示,合并重度的右向左分流的卵圆孔未闭的偏头痛患者可以从经导管卵圆孔未闭封堵术治疗中获益。经导管卵圆孔未闭封堵术治疗卵圆孔未闭的技术已日渐臻熟。目前为止,已有多项研究结果及Meta分析证实经导管卵圆孔封堵术治疗可以减少偏头痛患者的发作频率[24-27]。然而,也有研究认为卵圆孔未闭封堵术并不会使得偏头痛患者获益。其中最有代表性的研究是2008年一项随机双盲假手术对照研究—MIST(migraine intervention with STARFlex technology,MIST)研究[21],将中到重度分流的卵圆孔未闭的偏头痛患者随机分为卵圆孔未闭封堵手术治疗组和假手术组,研究结果显示两组间比较差异不明显。虽然这项研究结果因为研究方法的选择和手术器械的使用问题被许多学者诟病,但是至少让我们了解到部分合并卵圆孔未闭的患者可以从卵圆孔未闭封堵术中获益,而部分患者并无获益。另外,2016年公布的一项随机对照研究—PRIMA试验的最终结果:与内科治疗相比较,卵圆孔未闭封堵术并没有降低了这个队列中先兆偏头痛的发生率[22]。2017年发布的另一项随机对照研究—PREMIUM实验的主要终点结果,卵圆孔未闭封堵术并没有达到减少头痛发作频率;但次要终点结果则为阳性结果,卵圆孔未闭封堵术减少了头痛持续的时间[23]。这种获益的差别提示我们,如何选择合适的合并卵圆孔未闭的偏头痛患者和封堵器械,才能使得患者从中获益,有待进一步研究来确定有关标准。

总之,本研究结果提示,合并重度右向左分流的卵圆孔未闭的偏头痛患者可以从经导管卵圆孔未闭封堵术治疗卵圆孔未闭中获益,尤其是有先兆的偏头痛患者获益更多。本研究为非随机对照,只是根据患者意愿分为内科治疗组和卵圆孔未闭封堵术,但是两组间年龄、性别、头痛频率、头痛时间匹配良好。结合既往的研究结果获益的差别提示我们,如何选择合适的合并卵圆孔未闭的偏头痛患者和封堵器械,才能使得患者从中获益,有待进一步研究来确定有关标准。