肠道微生物菌群对日常活动能力降低引起的老年疾病的影响

于艳华

(白城医学高等专科学校，吉林 白城 137000)

老年人由于卧床不起等原因引发的日常活动能力降低会导致一些与衰老相关的疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、骨质疏松、肌肉减少症、动脉粥样硬化性脑卒中和心血管疾病。人类肠道中存在10种以上微生物，大多数分布在回肠和结肠，主要为厚壁菌门和拟杆菌门的变形菌、放线菌和粪球菌〔1〕，这些细菌在维持能量、代谢和免疫等方面起到重要的作用。研究表明肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、自闭症、炎症性肠病、结直肠癌、乳腺癌和肝细胞癌〔2～5〕等多种疾病与肠道菌群失调相关。而肠道微生物菌群是在出生后1～3年形成的，会因食物、压力、抗生素治疗和衰老而改变。肠道微生物菌群与神经〔6～8〕、肌肉骨骼〔9～11〕和心血管系统〔12〕相互作用，因此调控肠道微生物菌群可能是预防或治疗日常活动能力降低相关疾病的关键环节。肠道微生物菌群影响远处器官的可能机制有3种：①通过调节食物中营养物质的吸收或微生物代谢物如短链脂肪酸(SCFA)或维生素的产生；②通过调节免疫系统；③通过破坏黏膜屏障系统〔9〕。本文总结了肠道微生物菌群在AD、骨质疏松、肌肉减少症及动脉粥样硬化性脑卒中和心血管疾病发展中的作用。

1 AD

AD是一种神经退行性疾病，也是老年人认知能力下降的主要原因〔13〕。病理上，AD被认为是由大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)沉积引起的，而由Aβ沉积物、脂多糖(LPS)、细菌产物和神经活性分子共同引起的神经炎症反应对AD的发展可能比Aβ沉积本身更重要〔14〕。微生物群-肠道-脑轴已经被确认，这个轴允许肠道微生物菌群影响大脑的病理和生理功能〔15〕。致病菌及其产物如LPS破坏肠道黏膜屏障导致血脑屏障通透性增加，因此来自肠道的细菌和细菌产物会在大脑中引起慢性炎症反应，这些反应又会诱导大脑神经退行性病变的形成，如在AD患者中观察到的情况，另外通过肠脑轴的信号通路也可能参与AD〔16〕。此外，免疫系统可能是肠-脑相互作用的重要调节器。小胶质细胞是大脑中最丰富的免疫细胞，肠道微生物菌群会影响其成熟和功能，并可调节星形胶质细胞的活性，尽管它们不是大脑中的免疫细胞，但它们具有免疫相关功能，如抗原呈递或细胞因子产生〔17〕。肠道微生物菌群也可调节外周免疫细胞的活化和成熟，所有这些活动都可能与神经炎症、脑损伤和自身免疫有关。相反，大脑也可以通过神经、免疫和激素来调节肠道微生物菌群〔18〕。无菌(GF)小鼠提供了关于肠道微生物菌群在大脑功能稳态作用的重要信息。据报道GF小鼠表现出类似焦虑的行为，可能是由于突触后密度蛋白95的表达上调所致〔19〕，GF小鼠在空间记忆或工作记忆方面也有缺陷〔20〕，表明肠道微生物菌群在大脑健康运行中起关键作用。然而肠道微生物菌群也有负反馈作用，AD小鼠模型中发现GF-Aβ前体蛋白(APP)在转基因小鼠大脑中的Aβ沉积明显低于常规饲养的APP/早老素(APPPS1)小鼠。此外，GF-APPPS1小鼠体内含有微生物菌群，提示大脑中的Aβ沉积水平增加，表明肠道微生物菌群参与了大脑中的Aβ样沉积。这些看似不一致的结果表明，肠道菌群的组成和平衡可能决定了肠道微生物菌群对大脑病理和生理的影响。

肠道微生物菌群产生多种物质，包括SCFA、血清素和LPS，它们不仅是生理功能的重要介质，也是病原体的重要介质。主要的SCFAs有丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐〔21〕，每个分子在肠道和大脑中都有特定的功能。丁基酯在大脑中显示出保护性质，丁基酯钠具有改善AD小鼠模型的学习和记忆功能〔22〕。最近从AD患者粪便样品中分离出4种可培养的产丁酸细菌，通过对这些细菌产生丁酸酯的生化机制分析有助于刺激肠道中丁酸酯的产生，起到改善AD患者记忆功能的作用〔23〕。

肠道微生物菌群能够产生超过90%的全身血清素，这是调节认知能力的重要代谢物，研究表明外源性血清素能有效减少大脑中的Aβ沉积，而GF小鼠血清素水平下降，表明肠道微生物菌群是血清素的主要来源，但目前还没有直接证据表明肠道中产生的血清素在生理条件下通过血脑屏障。因此，肠源性血清素在大脑功能中的实际作用仍不清楚。与AD相关的其他肠道微生物代谢物包括甘露醇、琥珀酸和3,4-二羟基苯乙酸，这些都与AD认知减退或易感性有关。迄今为止，还没有特定的肠道微生物与AD的发展相关联，相反，最近的一项研究结果表明，微生物多样性的减少与AD有关。肠道微生物菌群多样性与AD易感性之间呈负相关，在对发达国家和发展中国家受试者肠道微生物菌群的比较分析中观察到，发达国家的微生物多样性低于发展中国家，AD患病率高〔24〕。益生菌对AD的影响间接暗示了肠道微生物菌群对认知功能的作用。益生菌是维持或恢复有益细菌并维持肠道中“好”和“坏”细菌之间平衡的微生物。在健康志愿者中发现含有瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175的益生菌可以减轻外界刺激产生的认知行为反应〔25〕，短双歧杆菌菌株A1对AD模型小鼠的给药逆转了认知功能障碍〔26〕。这些研究表明肠道微生物菌群的变化可以改善认知功能，表明益生菌可能对AD患者有治疗潜力。

2 骨质疏松

骨质疏松是以骨密度和质量下降为特征的骨骼疾病，是脊椎压缩和股骨骨折的主要原因。这些骨折通常会导致患者的日常活动能力降低和生活质量降低，可导致患者卧床不起。其发病机制很复杂，但常见的过程包括骨重吸收增加、骨形成减少和骨中炎症反应增加。

小鼠实验研究表明肠道微生物菌群和骨骼之间存在联系〔27〕。与正常小鼠相比，转基因小鼠的骨小梁体积/组织体积增加，诱导后变得正常〔28〕。无菌小鼠骨髓中CD4+T细胞和破骨细胞前体细胞的数量(CD11b+/Gr1)及编码溶骨性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α的mRNA表达减少，所有这些因素导致破骨细胞形成减少〔29〕。

肠道微生物菌群会提高血清胰岛素样生长因子(IGF)-1浓度，促进骨形成和重塑〔30〕。应用广谱抗生素消灭微生物菌群降低了血清IGF-1水平，通过补充SCFA逆转了这一现象，表明微生物菌群通过膳食纤维发酵产生SCFA可能诱导IGF-1的表达。这些研究表明肠道微生物菌群调节骨代谢，尽管它们的影响可能因遗传背景、年龄和性别而不同。肠道微生物菌群在骨代谢中的作用也可通过评估益生菌对骨密度的影响来分析，益生菌可以改善骨代谢，对绝经后骨质减少女性具有骨保护作用，其机制可能与益生菌对肠道微生物菌群分布的影响有关〔31〕。

此外，益生元对骨密度增加有积极的影响，益生元是不可消化的食物成分，能促进肠道有益微生物的生长。益生元包括菊粉、低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)等，可以增加机体对钙的吸收，从而增加骨骼矿物质含量和骨骼矿物质密度〔32～34〕。向健康雄性大鼠施用GOS或菊粉显示肠道对钙的吸收增加，且骨密度增加〔35〕，FOS和GOS显示通过增强钙吸收来增加骨强度〔36〕。益生元增加肠道钙吸收的主要机制可能涉及微生物菌群通过益生元发酵产生SCFA，SCFA可直接刺激肠道上皮细胞对钙的吸收。总之，补充益生菌或益生元可能是预防或治疗人类骨质疏松的潜在药物。而部分证据表明益生元对绝经后或老年骨质疏松患者有效〔37〕。

3 肌肉减少症

肌肉减少症是一种肌肉质量减少伴随肌肉性能下降的情况。肌肉无力的原因包括衰老、缺乏体育锻炼、营养不良和恶性肿瘤并发症。在体弱老年人的肌肉中观察到线粒体功能障碍并伴随线粒体基因表达下调，提示线粒体生物合成的激活在预防体弱老年人的肌肉减少症中可能很重要〔38〕。

来自肠道的微生物代谢物在肌肉中起营养物或代谢调节剂作用，这些代谢物包括叶酸、维生素B12和色氨酸。肠道微生物菌群可能参与氨基酸的生物合成、DNA合成或甲基化、防止氧化应激或内皮损伤及通过IGF-1合成刺激代谢或细胞增殖〔39～41〕。其他代谢物包括靶向肌肉线粒体的SCFAs，通过与骨骼肌细胞中的脂肪酸受体2和3结合，促进线粒体生物合成〔42,43〕。在SCFAs中，丁酸对骨骼肌的影响最为显著，丁酸酯可能通过抗炎作用和调节途径的激活，有助于防止肌肉损失和维持肌肉质量从而增加三磷酸腺苷的产生，抑制肌肉蛋白质分解代谢和细胞凋亡〔44〕。另一种微生物代谢物尿石素A，可以保护骨骼肌细胞线粒体的生物合成，提高小鼠和大鼠的运动能力〔45〕。此外，一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，口服尿石素A可调节肌肉和线粒体生物标志物〔46〕。

肠道菌群的组成与肌肉减少症患者联系尚未确定，然而益生菌对肌肉减少症的影响已经被证实。在患有急性白血病的小鼠中发现补充乳酸杆菌可以防止肌肉重量减少〔47〕。在人类中用含FOS和菊粉的益生元治疗老年患者13 w，肌肉功能得到改善，力竭减少和握力提高〔48〕。这些发现表明肌肉质量和功能与肠道微生物菌群的组成密切相关。

4 动脉粥样硬化性心血管疾病和脑卒中

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的常见原因，心脑血管疾病往往致命或与日常活动能力降低严重状况有关。据报道患有动脉硬化性疾病的患者肠道微生物菌群的组成发生了变化，如对症状性动脉粥样硬化患者与健康受试者对比肠道微生物菌群的分析显示，患者的Collinsella菌减少，而健康人的Rosebria菌和Eubacillus菌则增加〔49〕。相比之下，对动脉粥样硬化性心血管疾病患者和健康受试者肠道微生物菌群的分析发现肠杆菌科和链球菌属在患者中被富集，而链球菌是口腔细菌，显示与舒张期和收缩期血压呈正相关。另一项研究表明，与健康受试者对照相比，心血管疾病患者中乳杆菌目细菌(如乳酸杆菌、链球菌和肠球菌)显著增加，而类杆菌门(类杆菌和普雷沃氏菌)显著减少〔50〕。动脉粥样硬化性脑卒中或短暂性缺血性发作的患者显示肠道微生物菌群失调，机会细菌(如肠杆菌属、巨型球菌属、Oscillibacter属和脱硫弧菌)增多，共生细菌(如拟杆菌属、普雷沃菌属和Fecolialibacter属)减少，这些变化与疾病严重程度有关〔51〕。在小鼠中移植肠道微生物菌群导致动脉粥样硬化，直接证明肠道微生物菌群参与动脉粥样硬化〔52〕。

目前，已经提出了几种肠道微生物菌群调节动脉粥样硬化疾病的发生机制，如微生物群可以增强脂质代谢，转基因小鼠脂肪分解减少〔53〕，双歧杆菌降低胆固醇水平〔54〕。另一种机制，与健康肠道微生物菌群通过加强肠道上皮紧密连接来维持肠道通透性的能力有关。肠道微生物菌群失调会破坏这些紧密的连接，增加肠道通透性内毒素，尤其是LPS从肠道中的吸收，然后这些内毒素会进入体循环导致慢性全身炎症，包括心血管系统疾病。

除了肠道微生物菌群在心血管疾病的发展中起保护作用外，肠道微生物菌群也可能在这种疾病的发展中起促进作用。肠道微生物菌群通过胆碱和L-肉碱产生三甲胺(TMA)，随后TMA在肝脏中氧化，形成三甲胺-N-氧化物(TMAO)，TMAO已经证明在主动脉和冠状动脉中诱导巨噬细胞源性泡沫细胞形成和斑块形成，患者体内高水平的TMAO显示与心血管疾病或心肌梗死死亡的发生率呈正相关〔55〕。

高血压是动脉粥样硬化的主要危险因素，在动物模型中与肠道微生物菌群失调有关。抗生素的联合应用已被证明能降低高血压患者的血压〔56〕。此外，在肥胖孕妇中经常观察到的高血压与肠道微生物菌群组成的改变有关，大量产生丁酸的Ordibacter属与较低的血压有关〔57〕。这些发现表明肠道微生物菌群调节人体血压可能是由SCFA和G蛋白耦联受体之间的相互作用介导的，包括Gp41和Olfr78〔58〕。最近一项使用大脑中动脉闭塞引起的实验性短暂性脑缺血小鼠模型的研究表明，年轻小鼠体内的微生物菌群组成与脑卒中后未受伤的老年小鼠相似，将年轻小鼠的粪便灌胃移植到这些小鼠体内对脑卒中的预后有较好的影响，梗死面积更小，死亡率更低〔59〕。这种影响的机制可能是由于年轻小鼠肠道微生物菌群产生的SCFA增加，同时血浆中的炎性细胞因子水平降低。该研究表明，肠道微生物菌群可以改变脑卒中预后，对微生物菌群的干预可能对脑卒中有治疗潜力。

据报道益生菌也会影响血压〔60〕。在大鼠模型中给予植物乳杆菌可以降低心肌梗死的严重程度〔61〕，这一效果被认为与肠道微生物代谢物有关。此外，在心肌梗死大鼠实验模型中给予鼠李糖乳杆菌GR-1可诱导左心室肥厚的显著减弱和左心室收缩和舒张功能的改善〔62〕。总的来说这些数据表明调节肠道微生物菌群的治疗方法可用于预防或治疗动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病。

综上，肠道微生物菌群可能是影响日常活动能力降低相关疾病发展的重要调节因子。尽管锻炼和饮食对预防这些疾病很重要，但是与控制肠道微生物菌群组成和多样性的干预措施相结合，可能是维持健康状况和治疗日常活动能力降低相关疾病的一个有效办法。