胃肠转流手术对2型糖尿病及其并发症的影响

王欣悦 袁艺萌 庄晓红

(吉林省一汽总医院，吉林 长春 130000)

糖尿病发病率逐年增高，有研究〔1〕证明，人口老龄化也是糖尿病增多的重要因素，老年糖尿病人群由于自身脏器功能下降或合并其他心血管、脑血管等基础病，易导致血糖控制较差。糖尿病主要是以慢性血糖增高为临床特征，它是一种慢性代谢性疾病，糖尿病主要是由遗传因素及环境因素等共同引起的一种临床多发病、常见病，其中2型糖尿病占90%以上〔2〕，其特点是胰腺β细胞功能障碍，从而导致高血糖。而2型糖尿病发病5年以上可出现不同程度的并发症，主要为动脉粥样硬化、心脏、脑、肾脏病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变(DPN)等并发症。

1 2型糖尿病的发病机制及并发症

既往研究认为，2 型糖尿病的主要病理生理机制是由于增加肝脏葡萄糖的生成，肌肉葡萄糖利用减低，而引起的胰岛素抵抗和β细胞分泌缺陷；Defronzo〔3〕研究发现，2型糖尿病发病机制还有胰高血糖素样肽(GLP)-1肠促胰岛素作用减低、脂肪组织的胰岛素抵抗、胰岛α细胞分泌胰高血糖素增加及中枢神经递质功能障碍等。

Ferchak等〔4〕研究发现2 型糖尿病的高血糖是由于十二指肠、上段空肠在食物刺激下产生了促炎性因子,特别是肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-1、IL-6 和瘦素,刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，使促肾上腺皮质激素(ACTH) 水平升高;而糖尿病胃肠转流手术使食物的消化产生转流,解除了促炎性因子对丘脑-垂体-肾上腺轴的刺激,使皮质激素水平下降,故术后血糖降低。传统观点认为，严格控制血糖是减少并发症的根本方法,具体措施包括饮食加运动，药物治疗包括口服降糖药及使用胰岛素,但部分患者由于血糖控制较差，因糖尿病而合并的并发症也无法逆转。此类病人通过糖尿病胃肠转流手术治疗，术后糖尿病及其并发症都有不同程度的逆转。

2 胃肠转流手术治疗2型糖尿病的手术机制

Morinigo等〔5,6〕研究发现，2型糖尿病患者行胃肠转流术后，患者的GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)两种内分泌激素开始升高，之后出现体重减轻，可持续数年时间。Kindel等〔7〕研究结果表明，2型糖尿病患者行胃肠转流术后，血糖的控制与GLP-1 有直接关系，因为术后引起的肠道激素的变化，对提高胰岛素的敏感性及促进胰岛素分泌方面有很大的影响。

3 GLP-1的概述

GLP-1主要是由肠道回肠的L细胞分泌的，是一种胃肠道内分泌激素，能够促进餐后胰岛素分泌。GLP-1还能够使胃液分泌延迟、 抑制胃肠运动、抑制胃排空，部分患者表现为食欲减退及体重减轻。同时能够提高胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素的分泌。Márquez等〔8〕研究发现， 2型糖尿病与餐后GLP-1分泌不足也有一定的关系，GLP-1可以促进胰岛素合成及促进胰岛素分泌，GLP-1可改善糖尿病患者丧失的早期胰岛素应答能力；抑制胰岛β细胞的凋亡、促进胰岛β细胞增殖、诱导胰岛β细胞再生，进而起到保护胰岛β细胞的作用，进一步抑制胰高血糖素分泌。Theodorakis等〔9〕研究也表明，2 型糖尿病患者这些肠道激素的促胰岛素分泌作用遭到了破坏。

4 GLP-1对2型糖尿病及其并发症的影响

4.1GLP-1对胰岛β细胞的影响 胰岛β细胞主要分泌胰岛素来降低血糖，胰岛α细胞通过分泌胰高血糖素来升高血糖。Cummings等〔10〕认为糖尿病胃肠转流手术后，进食的食物转流后直接到达回肠刺激L细胞分泌的GLP-1是治疗2型糖尿病最核心的因素。Francesco等〔11〕研究证明，GLP-1能够改善β细胞功能，降低糖尿病患者的血糖,具有广泛的生理学效应，Mizokami等〔12〕研究认为，GLP-1促胰岛素分泌的机制是GLP-1与胰岛β细胞膜上G蛋白耦联受体结合，通过增加β细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)浓度，增加细胞膜去极化和钙通道开放，进而增加细胞内钙浓度，增加细胞内钙的流出，增强胰岛素的出胞作用，进而对胰岛β细胞产生影响。

Ramos等〔13〕研究表明GLP-1增加胰岛细胞腺苷酸环化酶的活性，与葡萄糖具有协同作用，进而对胰岛β细胞产生影响，起到降低血糖的作用。

有研究〔14〕发现，GLP-1与胰岛β细胞中受体特异性结合，之后可诱导酶链反应，进一步促进胰岛素合成与释放。通过cAMP为第二信使的信号通路发挥作用，诱发电压门控型Ca2+通道开放，促进胞内胰岛素合成。cAMP 进一步激活蛋白激酶A(PKA)，增加胰岛素受体底物(IRS)2的表达〔15〕。GLP-1也可诱导胰岛素基因的转录，增加胰岛素mRNA的数量。Li 等〔16〕研究发现，GLP-1可以抑制胰岛β细胞的凋亡，也可促进活化B细胞增殖。

4.2GLP-1对糖尿病周围神经病变的影响 糖尿病周围神经病变是糖尿病的主要并发症之一，在糖尿病患者中发病率很高，对患者的生活质量影响很大，周围神经病变大多呈对称性分布，可累及感觉神经、运动神经，也可累及自主神经等，以慢性感觉神经异常为主，部分患者的主要症状为肢体末端神经麻木、皮肤瘙痒、感觉异常等，部分患者表现为肌力减弱或者肌张力下降等。糖尿病患者因为存在葡萄糖氧化受抑制，也因为存在血液黏度增高、微血管受损等神经细胞缺血缺氧的因素，最终导致DPN〔17〕。

Perry 等〔18〕研究证实，GLP-1的受体能够在结节性神经元上表达，进而GLP-1可以对周围神经系统发挥重要作用。进一步推测出GLP-1对糖尿病周围神经病变的改善作用,主要体现在GLP-1受体广泛在结状神经元、皮肤神经纤维的传入神经纤维等周围神经组织中表达。而GLP-1可激活周围神经多信号通路。Nakagawa 等〔19〕研究显示，GLP-1对独立神经突触的形态完整性具有支持作用，同时能加强中枢神经的存活能力和可塑性。

Bharucha等〔20〕研究发现，用微神经照相方法可见，GLP-1可兴奋肌肉的交感神经，并使其兴奋性提高，推测GLP-1可能是一种神经递质，营养神经细胞。

McClean 等〔21〕研究证实了，GLP-1可影响突触活动，GLP-1在突触可塑性中发挥显著作用，再次证明了GLP-1为一种神经递质，说明GLP-1在调节神经活动方面起重要作用。

4.3GLP-1对糖尿病血管病变的影响 慢性持续性高血糖，是糖尿病血管并发症的主要诱因，糖尿病会明显增加心脏血管、脑血管和外周血管疾病的风险，其中心血管疾病是糖尿病患者致残致死的主要原因。糖基化终产物(AGE) 与动脉粥样硬化、糖尿病心血管疾病、糖尿病眼底病变、DPN等并发症的发生和发展密切相关。

Puddu等〔22〕研究表明GLP-1 可以避免AGE对糖尿病的毒副作用，保护胰岛β细胞的功能，GLP-1 可限制疾病的恶化和血管并发症的发展。研究表明，GLP-1 可以改善内皮功能，直接作用在血管上的GLP-1受体，能够使血管舒张，进一步降低交感神经系统活性，来有效调节血压〔23〕。

动脉粥样硬化及高血压、高脂血症是能影响糖尿病患者心血管疾病的重要因素。而Terasaki等〔24〕研究显示，GLP-1可以通过降低血压及降低动脉粥样硬化中的脂蛋白来抑制动脉粥样硬化的发展，也可以通过改善血管内皮功能障碍进而抑制动脉粥样硬化发展。

Moberly等〔25〕研究证明，GLP-1受体信号可以降低肝脏极低密度脂蛋白-三酰甘油生成率，主要途径是通过调节肝脏脂质代谢的关键酶，通过调节损害肝细胞新生脂肪生成及通过调节β氧化。GLP-1也可能通过增强心肌葡萄糖摄取能力，或增加冠状动脉血流，以显著降低心肌梗死面积，改善冠状动脉疾病的心脏收缩功能。

Leslie等〔26〕研究已经证实，糖尿病患者并发的高血压及血脂紊乱等，可以在糖尿病胃肠转流手术后明显缓解。Owan等〔27〕研究证实，手术还能逆转心室重塑，改善心功能。Iaconelli等〔28〕研究表明，术后随访10年，患者肾脏和心血管并发症的发生明显减少。

胃肠转流术主要是对空肠与回肠的分流，它的主要治疗原理是使部分未完全消化的食物消化液，能够快速到达远端回肠及结肠，同时也能够刺激回肠末段的L细胞，使其产生GLP-1，GLP-1能够刺激胰岛细胞增生，减少胰岛细胞凋亡，消除胰岛素抵抗，增加血糖对胰岛素的敏感性。使胰岛功能逐渐恢复，从而可以有效控制血糖，使糖尿病得到长期缓解。同时，GLP-1具有降低血糖浓度、保护神经细胞、改善血管病变、调节脂质代谢及抗氧化等作用。

综上，胃肠转流手术产生的GLP-1是治疗2型糖尿病及其并发症的主要因素。胃肠转流手术治疗2型糖尿病取得了突破性的疗效，尤其让部分顽固性的糖尿病并发症得到了可逆性的改善，但具体的机制有待于进一步研究，糖尿病胃肠转流手术能否作为治疗糖尿病并发症的一种特殊手段，需要更多的临床病例来证实，相信随着医学的进步、研究的进展，必将会对2型糖尿病的治疗产生新的认识，通过胃肠转流手术，未来糖尿病患者的生存质量和预后将会随着研究的不断深入而改善。