中医“治未病”思想与现代医学“预防、诊断和治疗”早期阿尔茨海默病

邵莹 罗占收

(1江苏笑溢医疗科技有限公司，江苏 南京 210019；2南京中医药大学)

阿尔茨海默病(AD)临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。目前AD研究进入了针对病因、病理学特征、发病机制、临床表现、生物学标志及治疗进行全面研究的崭新阶段，极大地推进了对AD发病机制的认识，但治疗仍只是延缓疾病进展，尚无特效治疗手段和逆转疾病的药物上市。AD患者不但严重影响自身的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。国际AD协会主席Daisy Acosta博士曾指出“无法及时地诊断AD意味着遗憾地错失了改善数百万人生活质量的机会〔1〕。这只会加重大量的全球性健康、社会和财政负担。”目前普遍认为早期诊断并没有用处，因为“什么也不能做”，但事实上，早期介入对于增进认知功能、治疗忧郁、改善照顾者情绪、延缓机构化是有帮助的〔1〕。对早期痴呆症患者的药物和心理干预可以提高认知、独立性和生活质量。护理者的支持与安慰可以使痴呆症患者改善心情、减轻痛苦并推迟患者送入精神病院〔1〕。

中医“治未病”〔2〕最早源于《黄帝内经》，由张仲景《伤寒杂病论》和《金匮要略》阐发，后经历代医家不断丰富和发展，到明清初步形成较为完备的理论和实践框架。中医对老年性痴呆的诊治主要体现在诊断于“疾病未生、疾病未发”之时，治疗于“疾病未传、疾病未复”之际。中医“治未病”的思想其本质与现代医学“早预防、早诊断、早治疗”的原则不谋而合。本文从中医和现代医学两个角度出发，对AD的早期诊断和早期治疗进行系统梳理和比较，旨在从二者的结合中发现进一步的研究方向。

1 AD的早期诊断——疾病未发

1.1中医对AD阶段性病程的认识 《黄帝内经》将AD称为“善忘、喜忘”，其对AD的阶段性病程大体也分为三个阶段，初期、中期和晚期。初期相当于认知能力障碍阶段，中期为病情加重、情志变化阶段，而晚期则为痴呆症状凸显、认知能力丧失阶段。

《黄帝内经》描述了人体的生、长、壮、老、已的过程，而衰老是推动AD各种生理病理变化的根本。当人体开始衰老，“天癸竭，精少，肾脏衰”先天之精开始亏虚，“肾藏志”(《素问·宣明五气》)生理功能下降，表现为志之不存，而患者的其他脏腑受“后天之精”的供养，其生理功能尚未出现障碍，因此在AD的早期，患者出现近期记忆力下降，而远期记忆尚存。病程中期，先天之精不足，肝肾同在腹中为阴(《素问·金匮真言》)，二者若属阴亏状态则无力制阳，表现为肝气实，《素问·本神》曰“肝藏血，血舍魂，肝气虚则恐，实则怒”，在临床上则可观察到患者易怒的表现。AD患者晚期，五脏皆气衰，气血运行失常，“肝不藏魂，怒自失；……肾不藏精，志不存。”五脏之精皆亏则出现“目无所见，懈怠安卧”(《灵枢·海论》)的状态，临床表现为极度冷漠和疲倦〔3〕。

因此，AD虽病位在脑，但与肾、心、肝、脾、肺等脏腑密切相关。病机主要是本虚标实，本虚主要在于肾精不足，髓海亏虚；标实在于痰浊、瘀血蒙蔽脑窍，闭阻脑络。本虚标实互为因果，恶性循环，以致病程缠绵，见症多端，而肾虚精亏贯穿始终〔4〕。

1.2西医对AD临床诊断标准的认识 2011年，美国国家衰老研究所(NIA)和阿尔茨海默病学会(AA)发布了新的AD临床诊断指南，称为新标准(NIA-AA标准)。区别于旧标准主要将AD视为痴呆，新标准将AD视为一个包括轻度认知损害(MCI)在内的连续的疾病过程。新标准将AD分为三个阶段，即无症状临床前AD阶段、痴呆前有症状阶段及痴呆阶段。因此，新的诊断指南包括AD的三个标准，即临床前AD标准、AD所致MCI标准、以及AD所致标准〔5～7〕。

临床前AD是AD的最早阶段，在超过10～20年大脑一直发生着缓慢的损伤，没有可见的症状。这一漫长的临床前阶段为疾病的诊断和治疗提供了绝好的机会。

1.2.1AD早期诊断的症状学识别 AD的临床现象学按特殊演变过程发展，早期出现语言、结构和记忆障碍，其临床诊断主要依据其独特的神经心理学缺陷模式，如果注意到早期征兆，可以尽早地识别AD。(1)记忆力下降：早期记忆轻度下降，表现为近记忆力障碍、远记忆力尚正常。(2)定向障碍，多在记忆力下降的基础上发生，表现为在熟悉环境中迷路等。(3)语言障碍：表现为找词困难和冗赘空洞的口语。(4)失用：不能执行做一些简单的动作，完成日常家务变得困难。(5)精神和行为变化：表现为患者可出现幻觉、妄想、易激惹、攻击行为、焦虑、抑郁、病态搜集无价值物件等。(6)抽象思维困难：判断力受损，过高估计自己的能力和地位，或过低估计某些活动的危险，算账、理财困难。(7)人格改变：脾气、个性的显著改变，固执、自私，不讲卫生，不修边幅及对陌生人不适当的过度亲密等。

1.2.2AD早期诊断的主要检查量表 临床中所使用的量表可分为两类，一类用于疾病筛查、诊断和鉴别诊断，最为常用的有简易智力状态检查量表(MMSE)和Hachinski缺血指数量表(HIS)。另一类用于疾病进展评价，如AD病评定量表(ADAS)，用于AD患者常见症状的全面评估，可协助早期诊断，评价疾病的进展，主要适用于轻中度痴呆患者检查。ADAS是目前应用最广泛的抗痴呆药物临床试验的疗效评价工具，但其并不适用于极轻度即临床前无症状阶段的患者检查。

1.2.3AD早期诊断的实验室生物学检测 分子生物学的发展，为AD实验室诊断提供可能。实验室生物学检测主要包括基因检测，血液学、脑脊液和尿液生物标记物检测。

1.2.3.1基因检测 遗传是AD致病因素中的一个重要因素，在调控AD病理和生化异常代谢中起重要作用的多个基因，如淀粉样蛋白前体(APP)基因、早老素(PS)1和PS2基因与家族性AD(FAD)有关，而载脂蛋白(Aop)E4基因检测可作为散发性AD(SAD)的参考依据。APP、PS1和PS2基因突变分析只适用于有家族史的患者，且一般发病年龄早。AopE检测可用于早期痴呆及怀疑AD诊断时，但不作为单独诊断使用。AopE等位基因4促脂质转运和脂质微粒摄取作用微弱，却能增加Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化(P-Tau)。

1.2.3.2血液学检查 AD与多种疾病因素有关，因此血液检查一方面用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆，常规检查包括红细胞沉降率、细胞计数、电解质、钙、葡萄糖、肾和肝功能，甲状腺功能，维生素B12、梅毒、人免疫缺陷病毒(HIV)的血清学检查。

1.2.3.3脑脊液检查 目前较为常用的脑脊液生物标志物主要有β淀粉样蛋白(Aβ)1～42、总Tau蛋白(T-Tau)、P-Tau、特异位点磷酸化Tau(P-Tau)231、P-Tau181。AD患者脑脊液中Aβ42水平下降，T-Tau或P-Tau水平升高，可用于支持AD诊断。由于脑脊液需腰椎穿刺获取，患者不易接受，限制了其在早期筛查诊断中的广泛应用。

1.2.3.4尿液检查 AD患者尿液中AD相关神经丝蛋白(AD7c-NTP)的水平升高，且在疾病早期阶段即能检测到，可能成为AD早期诊断的标志物之一。

1.2.4AD早期诊断的神经影像学检查 近年来，分子影像诊断迅速发展，功能性成像技术如单光子发射断层成像(SPECT)、正电子发射断层成像(PET)、功能磁共振成像(MRI)等，分别用于显示解剖结构、评价脑功能和代谢、显示分子标志物等，在疾病早期就可能发现微小的病理变化，为早期诊断AD提供了可能性。大脑局部病变早期常表现为血流及代谢活动改变，后期才有结构变化，因此脑功能影像学可以比脑结构影像学更早的发现AD早期病理变化。功能性脑成像利用放射性标记物来观察AD患者主要的病理学特征，如神经元丢失、淀粉样蛋白斑块沉积、神经元纤维缠结沉积、胆碱能耗竭等。

根据PhRMA公布的《Medicines in Development Alzheimer′s Disease 2013》数据更新后发现，目前在研的20个诊断试剂主要针对于Tau蛋白PET、淀粉样蛋白斑块PET和转运蛋白PET，其中已有3个处于Ⅲ期临床试验阶段。PET最大的意义可能在于检测认知功能正常的老年人，阳性者可能有助于研究人员和医生找到AD真正早期阶段和真正有效的治疗药物。

1.3中西医对AD早期诊断重要性认识的一致性 中医“治未病”疾病未发思想意为欲病救萌、防微杜渐，即指疾病虽尚未发生，却已出现某些先兆或疾病已经处于萌芽状态时，应早发现、早诊断、早治疗，及时把疾病遏制在起始和萌芽阶段。中医证候诊断标准中，老年痴呆中医辨证分为五型：肾虚髓减证，心肝阴虚证，心脾两虚证，痰浊阻窍证和气滞血瘀证。诊断标准对5种症型分别进行了症状分级量化，各分为轻、中、重度三级〔8〕。其中，智能减退为主证具备2项中的必备项，其对应MMSE评分为20～23分，已相当于MCI阶段，已晚于NIA-AA标准中的临床前AD标准。临床事实〔5～7〕证明，一旦AD进入MCI阶段，进行性神经元丢失和不可逆转的认知损害已经发生，只有早于MCI阶段的疾病干预才更有价值。

新标准将AD的临床前无症状阶段也纳入了AD连续谱，这就大大前移了AD的诊断。虽然临床前诊断尚完全依赖于生物标记物，且NIA-AA工作组多次强调临床前AD诊断标准无意作为诊断标准用于临床，但毕竟为AD诊断赢得了时间，也有利于AD药物治疗临床实验被试人群及时期的正确选择。未来几年，这一新的标准也将得到进一步验证〔6〕。就中医而言，结合中医辨证分型及对症状轻重的诊断，提示对临床表现为易罹患AD的患者给予早期药物干预。

2 AD的早期治疗——疾病未传与疾病未复

2.1AD治疗化学药物研究进展与评价 根据美国医药研究与制造商协会PhRMA(Pharmaceutical Research and Manufacturers of America)2016年公布的《Medicines in Development for Alzheimer′s Disease》报告显示，截至2016年2月，各生物制药研究公司处于临床研究阶段的AD治疗药物共有77种，然而从基础研究到新药问世的研发历程极其复杂，这一点在AD治疗药物的研发过程中尤为突出。回顾1998～2014年，共有123个潜在药物开展了临床研究，而被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于AD治疗的只有4个，分别为多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏和美金刚。

根据美国国立卫生研究院(NIH)下属的国际上最大临床试验注册库https://clinicaltrials.gov网站收录的全球临床试验目录及PhRMA公布的《2016 Medicines in Development for Alzheimer′s Disease》，并结合各大生物制药研究公司官方网站公布的数据，归纳了目前处于临床实验的药物。目前，有5个药物分别获得了FDA授予的快速通道地位，FDA的快速通道项目旨在促进针对严重疾病的药物开发和快速审查，以解决严重未获满足的医疗需求。其中，阿斯利康(AZN)和礼来(Eli Lilly)的口服BACE抑制剂AZD3293、百健艾迪的以聚合形式的Aβ为靶点的人类重组单克隆抗体Aducanumab及美国vTv Therapeutics的口服生物小分子晚期糖基化终产物受体(RAGE)抑制剂Azeliragon三者均处于Ⅲ期临床研究阶段，且均针对AD的早期阶段和轻度AD症状患者。加拿大TTIL生物制药的ELND005主要针对AD的焦躁或进攻性等精神症状，暂处于Ⅱ/Ⅲ期阶段；而美国GliaCure的GC021109针对轻度至中度的AD，早在2015年已完成Ⅰ期临床试验，但至今未见进一步进展报道。

目前在研的AD药物中，明确针对临床前-早期AD治疗的药物共15个，其中有9个处于Ⅲ期临床阶段，包括了AZD3293、Solanezumab、Aducanumab等最具潜力的开发项目。针对轻度AD治疗的药物共4个，分处于Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段。而针对轻度-中度AD及未明确治疗阶段的药物共54个。相比其他疾病治疗药物的研发进展，AD治疗化学药物的研发进展不容乐观，在全球都是顶尖的难题。

2.2AD早期治疗的中医药研究进展与评价

2.2.1AD早期治疗的中医治则 根据中医对AD早期阶段的病程和病机认识，其治疗原则应以交通心肾为主，把补益心肾、安神定志作为目标〔9〕。

2.2.2中医补肾复方治疗AD的作用机制研究进展 在中医理论指导下，由补肾益智类中药组成的补肾复方与化学合成药物不同，其防治AD具有多靶点、毒副作用小等优势，对防治AD具有潜在的价值。补肾中药能够明显改善AD导致的记忆力减退等症状，减轻AD致病因素诱发的脑组织特征性病理改变，其治疗机制与现代医学的各类假说密切相关，其具有通过多种途径防治AD发生的优势〔10〕。以益肾化浊方为例，该方由淫羊藿、补骨脂、制何首乌、女贞子、黄芪、川芎、石菖蒲组成，补肾益髓、化痰祛瘀。女贞子补益肝肾，淫羊藿温助肾精，石菖蒲、川芎共达化浊通络之效。天津中医药大学张玉莲团队分别从各个假说机制探索了益肾化浊方治疗AD的机制。如Aβ假说：上调可溶性淀粉酶前体蛋白(sAPP)α、α分泌酶蛋白表达，下调APP表达〔11,12〕；Tau蛋白假说：上调Tubulin表达，下调糖原合成酶激酶(GSK)-3β蛋白表达〔12,13〕；神经递质传导障碍的乙酰胆碱酯酶(AchE)假说：升高Ach、雌二醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)〔14〕；细胞凋亡及炎症假说：促进B淋巴细胞瘤(Bcl)-2表达、抑制Bcl-2同源二聚体X蛋白(Bax)表达，提高Bcl-2/Bax比值〔11〕，下调信号传导及转录激活因子(STAT)3、p-STAT3、Smad1和白细胞介素(IL)-2表达〔15，16〕；金属离子代谢紊乱假说：上调Ca2+/钙调节蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ、蛋白激酶(PK)C表达〔17〕；早老素假说：下调PS1表达〔12〕；神经营养、生长：提高神经干细胞(NSCs)活性，上调环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)、神经元素1抗体(Ngn1)基因表达，促进脑源性神经营养因子(BDNF)、酪氨酸激酶受体(Trk)B蛋白的表达，下调胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达〔16，18～20〕。源于《御药院方》的养寿丹，方中巴戟天、何首乌、肉苁蓉、枸杞子、当归、白术、茯苓、远志、石菖蒲，补肾益精、化痰活血、醒脑开窍。现有研究机制表明，Aβ假说：降低β-APP表达〔21〕；神经递质传导障碍的AchE假说：降低AchE活性，增高乙酰胆碱转移酶(ChAT)活性〔22〕；神经递质传导障碍的多巴胺(DA)假说：增加去甲肾上腺素(NE)、DA含量〔23〕；神经递质传导障碍的5-羟色胺(HT)假说：增加5-HT含量〔23〕；细胞凋亡及炎症假说：降低肿瘤坏死因子(TNF)、活化半胱胺酸蛋白酶蛋白(Caspase)-3、IL-1β、IL-6含量〔22，24，25〕；氧化应激：提高超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低过氧化脂(LPO)〔26〕；神经营养、生长：增加神经生长因子(NGF)、TrkA蛋白表达〔27〕。益智健脑颗粒由淫羊藿、锁阳、川断、刺五加、柏子仁、水蛭、田七组成，方中淫羊藿、锁阳补肾填精；川断、水蛭、田七补肾并活血祛瘀；刺五加、柏子仁宁心健脑安神，中南大学湘雅第三医院董克礼团队也从多个方面进行了系统研究，发现Aβ假说：降低Aβ含量〔28〕；神经递质传导障碍的AchE假说：上调ChAT表达〔29〕；胰岛素假说：上调胰岛素抵抗(IR)和葡萄糖转运蛋白(GLUT)4表达〔30〕；细胞凋亡及炎症假说：上调肽基脯氨酰顺反异构酶(Pin)1表达，增加Bcl-2 mRNA的表达，降低IL-1β、IL-6、TNF-α的含量〔31～33〕；氧化应激：上调转录因子NF-E2相关因子(Nrf2)的表达，降低8-异构前列腺素(8-iso-PG)F2α的表达〔34〕；神经营养、生长：促进BDNF、TrKA、神经珠蛋白(Ngb)表达〔29〕，抑制基质金属蛋白酶(MMP)-9〔35〕；RAGE假说：下调高迁移率族蛋白(HMG)B1表达〔31〕。

多个科研团队的科研成果表明，中药复方在AD的治疗中充分体现了其多组分多靶点作用的特色和优势。结合中医和西医对AD早期诊断，尽早地将中医治疗引入AD的早期防治中，将对延缓AD发展进程、改善患者生存质量起到乐观积极的作用。

3 AD的预防——疾病未生

3.1AD的三级预防 AD从临床前阶段发展为主观认知障碍，进展为轻度认知损害，直至最终出现痴呆症状是一个持续发展的渐进性过程，这种改变具有不可逆性，因此预防比治疗更加重要。预防的关键是识别AD的危险因素和处于疾病早期的症状。

AD的预防包括三个层次，一级预防是指预防认知功能正常的个体未来发生认知功能障碍，即对于认知正常人群或高危人群采取相应措施以延缓认知功能障碍症状的发生；二级预防是指预防已经发生轻度认知损害但非痴呆的对象发展成为痴呆患者；三级预防是防止病情进一步恶化及并发症的出现。

针对认知功能未下降但伴有多个AD风险因素的个体进行干预性治疗属于一级预防。患AD的危险因素中，有些因素目前无法干预，如年龄、性别、家族史(包括唐氏综合征的家族史和AD遗传基因)等；而有些危险因素是可以干预改变的，如血管性危险因素(高血压、高胆固醇血症、糖尿病或代谢综合征、肥胖)、生活方式、心理状态、头部外伤等。因此，要特别注意一下几个方面：①祛除血管性危险因素：降压治疗、降糖治疗、降脂治疗、降低同型半胱氨酸水平治疗；②改变生活方式：合理膳食、加强体育锻炼、保持社交联系；③戒烟；④避免发生头部外伤。

3.2中医“治未病”疾病未生思想——无病养生、防患未然 中医认为，肾主骨生髓，脑为髓海。肾经充足，则精力充沛，记忆力增强，肢体强劲；肾精不足，则记忆力下降，失眠多梦，萎靡不振。因此，补益肾经可有效地预防AD的发生。此外，中医针灸推拿亦可有效地改善衰老症状，提高AD患者的记忆力，延缓病程的发展，对于痴呆的康复和预防有着积极的作用。

综上，我国已逐步进入老龄化社会，AD发病率日益增多，势必加重各家庭和社会的负担。老年人应以“治未病不治已病”的态度，保持积极的心态，以健康的生活方式，中西医并重，预防高危人群发展成为AD。