吉西他滨联合卡介苗膀胱灌注预防高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发的效果

辛士永 李亮亮 吴硕 张鹏 任小强 肖飞 高中伟 张建国

(河南科技大学临床医学院 河南科技大学第一附属医院开元院区泌尿外科，河南 洛阳 471003)

经尿道膀胱肿瘤切除(TUR-BT)术是目前临床上治疗非肌层浸润性膀胱(NMIBC)的主要手段〔1〕。然而，NMIBC病人术后1年复发率50%～80%，而且复发肿瘤细胞的特异性等生物学特征将会出现不同程度加重，临床进展和转变为肌层浸润性膀胱癌的风险大大增加〔2，3〕。术后给予膀胱内灌注治疗已经形成共识，可显著提高患者生存率及生活质量〔4，5〕。作为近几年膀胱灌注的常用药物，吉西他滨(GEM) 是一种抗代谢药，主要作用于细胞DNA合成期，具有抗瘤谱广、毒性作用低和无交叉耐药性等特点〔6～9〕。而卡介苗(BCG)自1976年首次使用至今，在预防表浅性膀胱癌特别是高危NMIBC术后复发方面，其疗效优于丝裂霉素(MM)C等常规化疗药物〔10～12〕。研究显示卡介苗联合化疗药物进行膀胱灌注较卡介苗单药膀胱灌注具有更好的效果〔13〕；而卡介苗联合化疗药物膀胱灌注治疗预防高危NMIBC术后复发尚无相关文献报道，本文通过对高危NMIBC患者采用术后GEM+BCG联合膀胱灌注的方法，观察其临床效果及不良反应。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012年1月至2015年1月在河南科技大学第一附属医院行TUR-BT术并经术后病理确认的高危NMIBC癌患者126例，随机分为3组：GEM组、BCG组及GEM+BCG组各42例；其中男72例，女54例；年龄 42～88岁，平均59岁；T1期36例，高级别(G3)53例，原位癌(CIS)18例，复发的、多发的及直径>3 cm的Ta低级别(G1和G2)肿瘤19例；肿瘤最小约0.8 cm×0.6 cm，最大约3.0 cm×2.5 cm。患者术前均进行盆腔CT检查明确无淋巴转移及肿瘤外侵，患者除16例硬膜外麻醉外，其余均在全身麻醉下取截石位行TUR-BT术，切除范围距肿瘤边缘约2 cm，达深肌层，术后无菌生理盐水冲洗膀胱。GEM组男26例，女16例；年龄 42～81岁，平均(57.5±1.2)岁；其中T1期肿瘤14例，G3非肌层浸润肿瘤：16例，CIS:5例，复发的、多发的及直径>3 cm的Ta低级别(G1和G2)肿瘤7例； 肿瘤直径0.6～2.5 cm,平均(1.5±0.12)cm;BCG组男24例，女18例；年龄 46～84岁，平均(56.0±1.8)岁；其中T1期肿瘤10例，G3非肌层浸润肿瘤：22例，CIS:5例，复发的、多发的及直径>3 cm的Ta低级别(G1和G2)肿瘤5例； 肿瘤直径0.8～3.0 cm,平均(1.6±0.10)cm;GEM+BCG男22例，女20例；年龄 51～88岁，平均(61.6±1.8)岁；其中T1期肿瘤12例，G3非肌层浸润肿瘤：15例，CIS:8例，复发的、多发的及直径>3cm的Ta低级别(G1和G2)肿瘤7例； 肿瘤直径1.0～2.8 cm,平均(1.7±0.09)cm。3组病人术前一般病例资料、肿瘤分期、肿瘤数目及肿瘤直径差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2灌注方法 (1)GEM组。术后即刻经留置导尿灌注吉西他滨1 000 mg或吡柔比星30 mg，夹管至60 min时排出，术后每周GEM 1 200 mg溶入50 ml 0.9%生理盐水灌注治疗1次，连续8 w，以后每个月1次，连续2年；(2)BCG组术后即刻经留置导尿灌注吉西他滨1 000 mg或吡柔比星30 mg，夹管至60 min时排出，术后2～7 w每周45 mg BCG灌注治疗，以后每个月1次，持续2年；(3)GEM+BCG组。术后即刻经留置导尿灌注吉西他滨1 000 mg或吡柔比星30 mg，夹管至60 min时排出，术后每周GEM 1 200 mg溶入50 ml 0.9%生理盐水灌注治疗1次，连续8 w，之后每个月1次，连续2年；术后2～7 w每周45 mg BCG灌注治疗，以后每月1次，持续2年，灌注顺序为先灌注GEM再灌注BCG；灌药后保留2 h，患者分别采取仰卧位、俯卧位、左侧卧位及右侧卧位各30 min，使药物与膀胱黏膜充分接触，以确保疗效。

1.3随访及复查 3组患者均随访至2018年1月，随访时间23～96个月，平均(42±2.1)个月；随访期间，每3个月复查膀胱镜，如发现并病理确定复发，则视为随访终点；灌注治疗期间，收集患者有无发热、咳嗽、尿频、尿急、尿痛、血尿、皮疹、肺结核或泌尿系结核及尿道狭窄等不良反应或症状资料，每6个月复查血尿常规、胸部透视、泌尿系彩色超声、生化等检查。

1.4统计学方法 采用SPSS18.0软件进行χ2检验、Log-Rank检验、方差分析、Kaplan-Meier法。

2 结 果

2.1各组复发率比较 GEM组：3年复发率19.0%(8/42)，累计复发率26.1%(11/42)，局部复发10例，死亡2例，死于复发并骨转移1例(随访至25个月复发并转移)，死于肺栓塞1例(随访至42个月)；BCG组：3年复发率9.5%(4/42)，累计复发率为16.7%(7/42)，局部复发6例，死亡1例，死于复发并肺转移(随访至34个月复发并转移)；GEM+BCG组：3年复发率4.8%(2/42)，累计复发率为9.5%(4/42)，局部复发4例，死亡1例，死于急性心肌梗死(随访至46个月)；3组复发率差异均有统计学意义(均P<0.05)，GEM+BCG组复发率明显低于GEM组及BCG组(P<0.05)。

2.2各组无复发生存时间比较 GEM组患者的无复发生存时间为(25.36±1.18)个月，BCG组为(32.28±1.21)个月，GEM+BCG组为(41.24±2.01)个月；3组无复发生存时间差异均有统计学意义(P<0.05)，GEM+BCG组无复发生存时间明显长于GEM组及BCG组(P<0.05)。

2.3各组不良反应比较 GEM组：轻度尿频3例，血尿1例，不良反应率为9.5%(4/42)；BCG组：不良反应率为40.4%(17/42)，同时并发尿频尿急并尿痛13例，单纯尿频3例，血尿4例，发热3例，尿道狭窄1例，泌尿系感染1例；GEM+BCG组：不良反应率为38.1%(16/42)，同时并发尿频尿急并尿痛11例，单纯尿频4例，血尿4例，发热3例，尿道狭窄1例。BCG组与GEM+BCG组不良反应率差异无统计学意义(P>0.05)，GEM组不良反应率明显低于BCG组与GEM+BCG组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

膀胱癌是最常见的泌尿系恶性肿瘤，其中70%～80%为NMIBC，膀胱尿路上皮癌TUR-BT术后复发率较高，一般术后1年复发率在50%～80%，且复发后常常伴有恶性程度增加或浸润能力增强，最终可能发展为浸润性癌〔2，3〕，而高危NMIBC这一趋势更加明显。免疫监视逃逸及肿瘤免疫功能低下等机制是肿瘤患者术后影响其生存和病情发展的重要原因之一，因此通过调节局部或全身免疫功能的平衡在肿瘤的治疗中可能是一个有效的途径。而TUR-BT术后进行膀胱灌注治疗可以有效预防肿瘤复发及进一步发展浸润。而如何选择灌注治疗方案及灌注药物是一个关键问题。

BCG是一种减毒牛型结核分枝杆菌疫苗，主要用来刺激机体产生抗结核的免疫应答，从而引起局部或全身的体液及细胞免疫反应，刺激机体产生多种具有杀伤功能的免疫细胞，不仅可以杀伤结核杆菌，对部分肿瘤细胞也具有杀伤或抑制作用；Morales等〔10〕及Gee等〔14〕报道膀胱癌患者术后膀胱灌注BCG同样可诱导产生膀胱黏膜局部类抗结核免疫反应，通过淋巴细胞的直接细胞毒作用或局部细胞免疫反应等机制从而发挥抗肿瘤作用，可以显著抑制膀胱肿瘤临床进展及复发，目前被广泛应用于临床。而Garip等〔15〕研究也发现BCG可通过直接活化巨噬细胞等免疫细胞，刺激机体产生相关细胞因子，引起结核型免疫反应，形成膀胱黏膜的结核性炎症灶，从而引起炎症细胞聚集，活化杀伤T细胞(Tc)、细胞毒性T淋巴细胞(cTL)、自然杀伤(NK)细胞等免疫细胞而发挥杀伤肿瘤细胞效应。BCG膀胱灌注后可刺激机体出现体液及细胞免疫反应引起的膀胱急性炎症，同时相关抗原进入血液循环可刺激机体产生全身免疫反应，形成如上的免疫反应过程，但程度较弱，从而抑制肿瘤进展及复发转移〔16，17〕。高危NMIBC是BCG膀胱灌注免疫治疗的绝对适应证〔1〕。Sylvester等〔18〕研究发现对于高中危组NMIBC，TUR-BT术后行规律BCG膀胱灌注免疫治疗的患者肿瘤复发率显著低于行膀胱灌注化疗药物的患者；尽管BCG膀胱灌注治疗可以有效减少膀胱肿瘤术后复发率，但是BCG灌注引起的副作用同样不能忽视，且副作用与剂量有关〔19〕。Jacob等〔20〕发现BCG膀胱灌注治疗后部分患者会出现膀胱刺激症状及血尿，甚至出现高热、膀胱挛缩及肺炎等副作用。Kandeel等〔21〕进行的90 mg BCG对比45 mg BCG膀胱灌注治疗的临床研究，结果显示两组肿瘤复发率，疾病进展率及不良反应之间无明显差异。

GEM作为一种新型抗嘧啶核苷酸代谢化疗药物，可以特异性的影响肿瘤细胞的细胞周期，具有抗瘤谱广、毒性作用低和无交叉耐药性等特点〔22〕，Raghavan〔23〕研究结果表明，GEM可以通过阻断肿瘤细胞周期及掺入到肿瘤细胞RNA分子中，减少或阻断肿瘤细胞RNA的合成，使肿瘤细胞阻滞于G1期，也可以部分地诱导S期肿瘤或凋亡细胞增多，抑制肿瘤细胞的增殖。GEM被大量应用于晚期膀胱癌的化疗及浅表膀胱肿瘤术后膀胱灌注化疗〔24〕。Breyer等〔25〕和一项多中心的研究〔26〕均证实GEM/MMC交替灌注较单药灌注能显著降低高危 NMIBC术后的复发率，而进展率无明显变化，不良反应发生率亦无显著差异。

尽管BCG膀胱灌注治疗能有效降低高危 NMIBC术后的复发率，但仍有部分患者灌注效果欠佳。化疗药物联合免疫抑制剂膀胱灌注可以解决以往单用免疫药物或化疗药物疗效不佳的问题，有效防止NMIBC术后复发。膀胱灌注化疗与灌注免疫治疗联合，具有有明显协同作用，因为化疗药物引发的化学性膀胱炎可以促使膀胱黏膜纤维连接蛋白活性增强，促进了BCG与膀胱壁的有效结合，在降低肿瘤复发率方面免疫化学疗法明显优于单用免疫药物或单用化疗药物〔13〕。一项有关膀胱联合灌注化疗的系统评价分析结果显示对于Ta和T1期NMIBC，BCG联合化疗药物膀胱灌注后复发率显著低于BCG单药灌注化疗〔27〕。Cho等〔28〕报道BCG联合化疗药物膀胱灌注能有效预防NMIBC患者TUR-BT术后复发，且安全性良好。本研究发现GEM+BCG联合膀胱灌注化疗可以有效降低高危NMIBC术后复发率，患者肿瘤无复发生存时间明显延长。GEM联合BCG膀胱灌注治疗效果较单独灌注效果更佳，可能与BCG膀胱灌注治疗后产生的免疫效应而引起的BCG与膀胱上皮基底膜上的纤维黏连蛋白结合增多有关〔29〕；Bilen等〔30〕研究发现化疗药物膀胱灌注后可在膀胱黏膜上皮产生炎症反应，从而可以暴露出更多的纤维蛋白黏着点，如化疗药物先于BCG行交替膀胱灌注，可以使BCG能更有效地黏附，产生抗肿瘤效应〔30〕。Di Stasi等〔31〕则发现BCG灌注后在膀胱黏膜上所产生的炎症反应也可以促进化疗药物吸收。

综上，BCG联和GEM膀胱灌注治疗可以降低高危NMIBC术后复发率，延长患者无复发生存时间，且副作用无明显增加。但是，由于研究样本量较小，本研究仍存在一定局限性，有待于今后进一步扩大样本量，进一步明确BCG联和GEM膀胱灌注治疗的临床价值。