从2018年欧洲高血压指南及新近临床研究谈β-受体阻滞剂在高血压中的应用

刘靖

2018-08 -25在欧洲心脏病学会（ESC）年度会议上，ESC联合欧洲高血压学会（ESH）制定的新版欧洲高血压指南（以下简称欧洲新指南）正式发布，其全文同步在线发表在ESC官方期刊《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）上［1］。

欧洲新指南并未效仿2017年美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）等机构联合发布的高血压指南更改高血压定义的做法［2］，而是维持了既往140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）及以上的高血压诊断标准。降压目标水平采用了“移动靶标”（a moving target），即首先所有高血压患者应将血压控制在140/90 mm Hg以下，如能耐受，多数患者再进一步降至130/80 mm Hg及以下，后一目标尤其适用于合并冠心病、糖尿病、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）后等高危人群及65岁以下的非老年高血压患者。这一点又与2017年美国高血压指南有异曲同工之处［2］。此外，欧洲新指南也不认可2017年美国高血压指南将β-受体阻滞剂从一线降压药物淘汰出局的做法，而是坚持自2003年以来历次指南修订所采取的一贯立场，仍然保留β-受体阻滞剂的一线降压药物地位，即β-受体阻滞剂和任何其他类型的降压药物一样，均可作为普通高血压患者的初始治疗选择。由此可见，欧洲新指南既有自己的坚守，又不乏与时俱进。

纵览欧洲新指南，最大的亮点应当属于药物治疗策略与流程的变化。欧洲新指南强调多数高血压患者应采用初始两药联合的治疗策略，流程上则采用了类似早先英国国家临床优化研究所（NICE）/英国高血压学会（BHS）指南的做法，并结合新近临床试验证据加以优化和简化。尽管血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）及利尿剂均可作为一线降压药物选择，但欧洲新指南建议多数患者应采用ACEI/ARB+CCB/利尿剂的联合方案作为初始治疗，如血压仍未控制则采用ARB+CCB+利尿剂；对于顽固性高血压患者，应加用低剂量螺内酯，如不耐受可加用其他利尿剂（如阿米洛利）或高剂量其他利尿剂或袢利尿剂，或加用β-受体阻滞剂或α-受体阻滞剂。当然，在合并冠心病、心力衰竭及心率增快等临床情况时，仍推荐优先使用β-受体阻滞剂。

那么，应如何看待β-受体阻滞剂在高血压治疗指南中的推荐？

美国自1984年全国联合委员会（JNC）3高血压指南发布以来建议β-受体阻滞剂同利尿剂一样，可以作为普通高血压患者的初始选择。这一做法直至2003年，JNC7高血压指南基于降压降脂减少心肌梗死发作（ALLHAT）研究重新让利尿剂回归为无禁忌证的高血压患者的初始选择。2013年的JNC8高血压指南（非官方）推荐利尿剂、CCB、ACEI及ARB均可作为高血压患者的初始药物选择，唯独不见β-受体阻滞剂。做出上述推荐的理由主要基于氯沙坦干预降低高血压患者终点事件（LIFE）试验［3］。该试验纳入近万名55～80岁高血压伴左心室肥厚（依据心电图诊断）的患者，随机给予氯沙坦或阿替洛尔治疗并随访5年，结果发现β-受体阻滞剂阿替洛尔组复合LIFE（包括心血管病死亡、心肌梗死、卒中）发生率高于氯沙坦组；该研究显示，β-受体阻滞剂与氯沙坦相比增加的心血管病复合LIFE主要为卒中。JNC8高血压指南承认，除LIFE之外，β-受体阻滞剂与其他4类降压药的对比研究显示，β-受体阻滞剂与其他降压药物获益相差不大，或证据尚不足以证明β-受体阻滞剂的作用弱于其他降压药物。

英国在全世界范围内率先将β-受体阻滞剂从既往的一线降压药物中淘汰出局。在2006年NICE/BHS指南中特别指出，荟萃分析结果显示β-受体阻滞剂（以阿替洛尔为主）在降低卒中发生率方面不如其他降压药物；β-受体阻滞剂在心肌梗死二级预防方面有效，但在一级预防方面不比其他药物更好；另外，β-受体阻滞剂还存在减少高血压患者运动耐量、增加代谢不良反应如降低高密度脂蛋白胆固醇及胰岛素敏感性等潜在问题；因而不再推荐其作为无并发症的普通高血压患者的一线药物［4］。

欧洲新指南并不认同英美指南的立场。特别强调就LIFE而言，既往随机对照试验及汇总分析显示，与安慰剂相比，β-受体阻滞剂显著减少了高血压患者的卒中、心力衰竭及主要心血管事件；与其他降压药物相比，β-受体阻滞剂可以同样减少主要心血管事件，但预防卒中的作用略差［5］。这一差异可能源自不同药物间最终降压效果的微小差异或对中心动脉压的影响不同。欧洲新指南同时指出，β-受体阻滞剂是一类异质性较大的药物，不同β-受体阻滞剂之间获益证据并不一致，如比索洛尔、卡维地洛等在心力衰竭的临床试验中可以改善预后，而美托洛尔在心肌梗死患者中证据更为充分，因而不同β-受体阻滞剂不宜互相替代。

欧洲新指南明确指出，β-受体阻滞剂仍可作为无禁忌证（如严重心动过缓、支气管哮喘发作等）的普通高血压患者的降压药物选择，在合并心率增快、冠心病心绞痛、心肌梗死后、收缩性心力衰竭等特定临床情况时尤为适用。这是目前关于β-受体阻滞剂在高血压治疗中应用的最为清晰而且客观的定位。

实际上，作为继利尿剂之后的第二大类降压药物，β-受体阻滞剂用于高血压治疗已有数十年历史。在早期的临床试验（如MRC研究、MAPHY、UKPDS等）及真实世界的临床研究中积累了较多的有效性及安全性证据。近期一项来自英国医疗保险数据库涉及10万例高血压患者的真实世界研究再一次提供了β-受体阻滞剂降压安全性甚至有效性的科学记录［6］。这项研究发现，使用β-受体阻滞剂比索洛尔对高血压患者进行长达15年的治疗，相对于其他降压药物显著降低了全因死亡率，在栓塞、非致死性心肌梗死、卒中风险比方面与非β-受体阻滞剂并无明显差异。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）经过长达20年的随访研究显示，β-受体阻滞剂能够降低合并超重或肥胖、高血压的中青年2型糖尿病患者的心血管病病死率；与ACEI相比，β-受体阻滞剂治疗可使全因死亡率显著下降［7］。

尽管上述发表的临床研究为非随机对照试验，可能受混杂因素的影响，但由于样本量大、随访时间长，β-受体阻滞剂对全因死亡率的影响仍不容忽视，值得在后续临床研究中进一步验证。

β-受体阻滞剂可以有效对抗交感神经激活，后者是引起高血压，尤其是中青年高血压的重要病理生理机制。Framingham 心脏研究发现，舒张期高血压多见于中青年，与肥胖关系密切；而单纯收缩性高血压多见于老年人，和增龄、动脉硬化相关。对于这两种类型的高血压，通常需要不同的治疗方案，特别是年轻患者，中心性肥胖和高交感神经兴奋性相关，β-受体阻滞剂往往有较好的降压效果。在2017年ESH“欧洲高血压与心血管保护”年度会议上，笔者曾就中青年高血压管理进行过专题报告，在降压治疗策略中建议结合静息心率（反映交感激活的临床指标）合理使用β-受体阻滞剂［8］。此外，对于年轻高血压患者，β-受体阻滞剂在减少死亡、卒中或心肌梗死风险等方面明显优于安慰剂；而对于年龄大于60岁的高血压患者，β-受体阻滞剂（主要是阿替洛尔）在减少上述心血管事件风险方面不如其他降压药物。近期加拿大高血压指南就不推荐60岁以上老年普通高血压患者应用β-受体阻滞剂治疗，除非合并冠心病、心力衰竭等特殊临床情况［9］。这一点值得国内临床参考。

值得一提的是，高血压的病理生理涉及多个方面，单一作用机制的药物，包括对抗交感神经激活的β-受体阻滞剂在内，降压的有效率通常不会超过1/3。长期以来在众多国家和地区，包括欧洲在内，高血压的治疗率及治疗患者的控制率远低于预期，一个非常重要的原因在于使用单一降压药物的比例过高。而近期美国、加拿大的高血压控制率已经达到50%～70%，局部区域甚至更高。如美国凯撒整合保健、退伍军人管理系统等高血压控制率甚至接近80%，其中的重要举措就是大力推广联合治疗〔包括单片复方制剂（SPC）〕。近期我国高血压的临床流行病学调查显示，成人高血压患者高达2.4亿，知晓率为46.9%，治疗率为40.7%，控制率为15.3%，尽管较2004发布的数据均有所提升，但仍有超过8成的高血压患者血压未得到有效管理［10］。社区是高血压管理的主战场，社区/全科医师是对抗高血压的主力军，因而充分了解包括β-受体阻滞剂在内的各类降压药物的作用机制、药理作用和临床证据，借鉴欧洲新指南积极合理采用优化的联合方案，将有助于改善血压控制，提升血压管理水平。

本文无利益冲突。