化学治疗与靶向治疗先后顺序对吸烟晚期肺腺癌疗效的影响*

程谟朝，徐姝丽，刘 涛，姚洪莹，孙国瑞，王琦超，唐淑红

（辽宁省大连市第五人民医院，辽宁 大连 116021）

肺癌是临床常见恶性肿瘤，居男性恶性肿瘤发病首位，女性恶性肿瘤的第3位［1］。表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，40% ～50%的肺腺癌患者存在EGFR突变［2-3］。目前，EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是临床治疗EGFR突变晚期肺癌的一线药物，可显著降低疾病进展或死亡风险，提高5年生存率［4］。吸烟作为肺癌发生的一个重要危险因素，其对EGFR-TKIs治疗EGFR突变晚期肺癌的疗效也有一定影响。有研究发现，与吸烟肺癌患者相比，非吸烟肺癌患者接受EGFR-TKIs治疗后有更好的近期有效率［5］；可获得更长的无进展生存期 （PFS）［6］。可见，有吸烟史的EGFR突变患者接受EGFR-TKIs治疗效果有限，与化学治疗（简称化疗）治疗相比，不一定获益更多［7］。本研究中比较了先TP方案诱导化疗再靶向治疗与靶向治疗至进展时接受TP方案化疗两种方案的治疗效果，以及对EGFR基因突变吸烟晚期肺腺癌患者生存情况的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：穿刺活检病理检查确诊为肺腺癌，Real-time RCR检测EGFR示19和21外显子突变；TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期；有吸烟史；无严重肝、肾、心等脏器功能不全及造血器官疾病、自身免疫性疾病；生活质量评分（PS）评分为0～1分；预计生存周期超过3个月；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者知情治疗方案并签署知情同意书，根据患者意愿决定其继续或终止治疗。

排除标准：无明确病理诊断或EGFR突变情况不明；对本研究中所用药物过敏；未控制的中枢神经系统转移；胃肠道疾病。

病例选择与分组：选取医院2014年10月至2017年8月收治的不能手术的EGFR突变吸烟晚期肺腺癌患者60例，采用随机数字表法分为A组和B组，各30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=30）

1.2 方法

A组患者先给予TP方案化疗，即紫杉醇（PTX，哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20057878，规格为每支 5 mL ∶30 mg）170 mg／m2，静脉滴注，第 1 天；顺铂（DDP，锦州九泰药业有限责任公司，国药准字H21020212，规格为每支 20 mg）25 mg ／m2，静脉滴注，第1～3天；21 d为1个化疗周期，化疗4～6个周期后；再给予埃克替尼（DDP，贝达药业股份有限公司，国药准字H20110061，规格为每片 125 mg）125 mg，每日 3 次，持续服药至疾病进展或难以耐受不良反应时给予TP方案化疗，如化疗期间出现进展或不耐受则进入靶向治疗。B组患者给予埃克替尼125 mg，每日3次，持续服药至疾病进展或难以耐受不良反应时给予TP方案化疗。

1.3 观察指标

观察两组近期疗效，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1 ）评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、疾病进展（PD）。其中，CR+PR 为疾病客观缓解，CR+PR+SD为疾病控制。B组以21周为1个周期，化疗2个周期后，评估近期疗效；A组以B组2个周期时间段为疗效评估时间点。随访至2018年8月31日，观察靶向治疗和化疗完成情况。随访终点为患者死亡或截止时间，记录两组患者的PFS（从随机化分组到第1次发生肿瘤进展或死亡时间）及治疗期间出现的毒副反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS18.0统计学软件分析。计数资料用率（%）表示，采用 χ2检验；采用Kaplan-Meier法曲线进行生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4及图1。A组所有患者均接受化疗，预计化疗周期为4～6个；其中5例化疗期间进展提前进入靶向治疗，其余均完成4～6个化疗周期，平均4.9个周期；26例接受靶向治疗，维持时间为 3.0～18.0个月，平均10.0个月。B组所有患者均接受靶向治疗，维持时间为 3.0～17.5个月，平均 6.8个月；其中22例接受化疗，周期为1～8个，平均2.7个周期。两组患者的化疗周期及靶向治疗维持时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。目前，两组尚未产生中位总生存时间（OS），患者仍在进一步随访中。

表2 两组患者近期疗效比较［例（%），n=30］

表3 两组患者PFS情况比较（n=30）

表4 两组患者毒副反应比较（例）

3 讨论

图1 两组患者PFS比较

目前，国内外指南推荐，EGFR-TKIs作为EGFR突变肺癌的一线治疗方案，获益患者可考虑EGFR-TKIs类药物维持治疗。据报道，在EGFR突变的晚期肺腺癌患者中，接受EGFR-TKIs治疗的患者较化疗患者获益更多［8-9］。

吸烟是肺癌发生的主要危险因素。VAID等［10］研究指出，20岁以下开始吸烟，吸烟不少于20年、每天吸烟不少于20支是肺癌高危人群。欧美国家调查显示，90%的男性肺癌和75%～85%的女性肺癌可归因于吸烟，亚洲国家男性肺癌归因情况与欧美相似，女性肺癌（25% ～50% ）低于欧美国家［11］。22% 的 EGFR 突变肺腺癌患者中有吸烟史［12］。WJTOG3405，EURTAC，LUXLung3等的随机对照研究显示，与吸烟肺癌相比，非吸烟肺癌患者EGFR-TKIs治疗获益更多；与含铂两药化疗相比，吸烟肺癌一线TKI治疗并未获益更多，非吸烟肺癌获益明显［13］。王荣等［14］研究指出，与吸烟肺癌患者相比，非吸烟肺癌患者TKI治疗有效率更高。本研究结果显示，TP方案化疗和埃克替尼治疗EGFR突变吸烟晚期肺腺癌的近期疗效无明显差异（P＞0.05）。可见，对EGFR突变吸烟晚期肺腺癌来说，TKI与化疗的早期疗效相当。

EGFR-TKIs一线治疗晚期肺癌取得了可喜的成绩，但相当一部分初始对EGFR-TKIs治疗有效的患者在中位缓解7～9个月后再次进展并出现EGFR-TKIs耐药情况，多数学者推荐疾病进展后采用含铂的两药联合方案治疗［15］。现阶段，有学者认为，靶向药物与化疗药物联合在特定的患者群中，可能延长总生存期［16］。RECK等［17］研究指出，化疗联合EGFR单克隆抗体贝伐单抗可延长非小细胞肺癌（NSCLC）患者PFS；杨衿记［18］对CALGB 30406等的研究显示，EGFR-TKIs联合化疗患者较单一EGFR-TKIs治疗患者获益更多。LEE等［19］研究报道，与单一EGFR-TKIs相比，EGFR-TKIs联合化疗可延长患者PFS，但OS获益并不明显。

本研究结果显示，A组化疗周期及靶向治疗维持时间均长于B组，说明先诱导化疗后靶向治疗EGFR突变吸烟晚期肺腺癌，可让患者接受更长化疗周期及TKI靶向治疗维持时间。由两组生存情况发现，A组中位PFS长于 B组，2年 PFS率高于 B组（P＜0.05），说明先化疗后靶向治疗EGFR突变吸烟晚期肺腺癌可延长患者中位PFS。原因可能为：吸烟可导致肺腺癌患者发生KRAS突变，而KRAS突变会增加EGFR-TKIs耐药风险；先化疗可最大限度地杀死肿瘤细胞和耐EGFRTKIs细胞，减轻肿瘤负荷；对吸烟进行一个阶段的洗脱期，可为后续靶向治疗增敏；先化疗后靶向治疗的患者可接受更长的化疗周期和EGFR-TKIs维持治疗时间；其余原因还有待进一步研究。两组化疗毒副反应发生率比较无明显差异（P＞0.05），可见先化疗再靶向治疗的用药安全性较高。

综上所述，先行诱导化疗再给予靶向治疗EGFR突变吸烟晚期肺腺癌，可进一步延长化疗周期和靶向治疗维持时间，延长患者中位PFS，且不会增加不良反应。本研究纳入样本量较少，有待开展大范围、多中心、前瞻性研究，进一步证实该研究结果，有待延长随访时间，观察两组患者在总生存期上的获益情况。