布加综合征腔内治疗再干预原因分析及对策

陈世远，余朝文，聂中林，卢冉，宋涛，孙勇，官泽宇，唐文波，王孝高，徐超，高涌

（蚌埠医学院第一附属医院 血管外科，安徽 蚌埠 233004）

布加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）的治疗以腔内治疗为首选，其次是外科手术治疗[1]。腔内治疗后，部分患者因症状再发需再次入院治疗，有患者甚至接受了多次的腔内治疗的干预[2]。为探讨BCS患者腔内治疗后再干预的原因，避免BCS患者接受多次的再干预，总结了在我院接受了2次及以上的腔内治疗的81例BCS病例资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

蚌埠医学院第一附属医院血管外科2013年1月—2016年12月共治疗BCS患者183例，其中接受2次及以上腔内治疗的患者81例。纳入标准：(1)本组患者术前均行静脉CTA检查确诊为BCS；(2)病例资料完整，在我院再次接受手术治疗。排除标准：(1)纳入研究后不能进行下一步研究的特殊情况，如病例资料不完整，失访病例；(2)伴有恶性肿瘤病例。本组患者男45例，女36例；平均年龄48.97岁；81例患者接受203次腔内治疗，平均每例2.51次手术，其中51例接受2次腔内治疗，21例接受3次腔内治疗，8例接受4次腔内治疗，1例接受8次腔内治疗。81例患者中，下腔静脉单纯隔膜型3例（3.70%）（病变长度≤5 mm），下腔静脉短段闭塞型 46例（56.79%）（病变长度 ＞1～＜5 cm），下腔静脉长段闭塞型17例（20.99%）（病变长度≥5 cm）[3]，下腔静脉闭塞并发下腔静脉血栓15例（18.52%）。

1.2 治疗方法

腔内治疗均采用局部麻醉，下腔静脉病变采用右股静脉、右颈内静脉联合入路，造影证实病变后，测量病变长度，观察病变上下下腔静脉的角度和错位情况，然后用超硬导丝硬头或RUPs100自下向上或自上向下，在C型臂X光监视下进行病变段的穿通，穿通过程中不断调整C型臂球管的方向，确保导丝在病变的中间，避免导丝贴壁或穿破血管壁。病变段穿通后证实导丝进入远端真腔后，再行球囊扩张。球囊选择遵循从小至大的原则，分步扩张。球囊扩张过程中引起的疼痛，大多数患者可以耐受，如果扩张过程中，患者出现剧烈疼痛，立即停止扩张，观察患者体征，若患者无法耐受，待二期再次入院行扩张治疗。对于合并下腔血栓的患者，采用大腔导管吸栓、溶栓，并采用下腔静脉预开通、抗凝溶栓、分期球囊扩张的方法，避免大球囊一步扩张到位导致严重肺栓塞的可能。下腔静脉小球囊预开通后，将5F猪尾巴导管头端置入血栓远心端内，固定导管鞘和溶栓导管，以微量泵持续泵入尿激酶（武汉人福）50～80万U/d，同时经溶栓导管泵入肝素钠（天津生物化学）100～150 mg/d，监测并控制活化部分凝血活酶时间（APTT）延长至正常值的1.5～2.5倍，根据监测结果调整尿激酶和肝素的用量。每3～5天行下腔静脉造影，了解下腔静脉内的溶栓效果，留置导管时间一般为7～10 d。溶栓彻底，则可开通下腔静脉至正常直径。若有血栓残留，则选择10 mm以下的小球囊开通闭塞的下腔静脉，出院时嘱患者口服华法林（上海信宜）维持抗凝1～3个月，定期复查凝血功能，根据检查结果调整华法林的剂量，控制凝血酶原时间在20～30 s，国际标准化比值（INR）在1.8～2.5。1个月后再次入院行下腔静脉造影，如血栓完全溶解则行大球囊扩张病变的下腔静脉至正常直径。出院时，嘱患者定期复诊，一般3个月做1次彩超复查，主要观察下腔静脉通畅情况，如症状再发或彩超发现下腔静脉狭窄超过50%或再闭塞，即刻入院再行腔内治疗。

1.3 统计学处理

对患者接受腔内治疗的手术次数、年龄、性别、病变长度、病变类型、是否合并血栓、职业、实施腔内治疗的手术医生等可能影响患者再手术的变量进行处理后赋值（表1）。对BCS患者可能影响再手术的因素采用SPSS 19.0软件包进行多变量Logistic回归分析。

表1 BCS再手术主要研究变量赋值Table 1 Value assignment of the main variables for repeated operation of BCS

2 结 果

2.1 治疗结果

本组无死亡病例，无心包填塞，无下腔静脉破裂出血导致胸腔出血和腹腔出血的发生，无肺栓塞的发生。下腔静脉短段闭塞或长段闭塞首次腔内治疗球囊扩张时，一方面是大球囊通过困难，另一方面较大球囊扩张时患者疼痛剧烈，所以无法采用大球囊一步扩张到位，需遵循由小到大原则，逐步扩张（图1），本组共63例，占总例数的77.78%。针对并发下腔静脉血栓的患者，采用的是吸、溶栓联合下腔静脉分期球囊扩张的方法治疗，本组15例，占总例数的18.52%。1例下腔静脉短段闭塞并发下腔静脉血栓接受8次介入手术（图2）。所有患者顺利出院。术后中位随访时间2.2年。

2.2 再手术影响因素与原因分析

对BCS患者可能影响再手术的因素进行多变量Logistic回归分析显示：病变长度是再手术的主要因素（P=0.000）；患者的年龄、性别、病变类型、病变类型、是否合并血栓、术者、患者的职业不是导致再手术的主要因素（均P＞0.05）（表2）。临床资料分析显示，弹性回缩、无合适支架使用、病因的持续存在是再干预的主要原因。

图1 患者1资料 A：下腔静脉短段闭塞（造影时测量闭塞长度约3 cm）；B：病变段开通后小球囊（BARD ATLAS球囊，直径10 mm，长度40 mm）扩张；C：3个月后完全闭塞；D：再次开通，18 mm大球囊扩张Figure 1 Data of case 1 A:Short segmental occlusion of the inferior vena cava（the lesion approximate 3 cm in length measured during angiography）; B:Small balloon dilatation（BARD ATLAS balloon,diameter 10 mm and length 40 mm）after canalization of the lesion;C:Complete occlusion 1 month later; D:Recanalization and 18 mm balloon dilatation

图2 病例2资料 A：下腔静脉短段闭塞合并下腔静脉血栓予小球囊（BARD ATLAS球囊，直径8 mm，长度40 mm）开通溶栓；B：1个月后，血栓完全溶解，大球囊（BARD ATLAS球囊，直径20 mm，长度40 mm）；C：17个月后症状复发，造影发现下腔静脉再闭塞并发血栓形成；D：再次予小球囊开通溶栓治疗；E：1个月后血栓溶解完全；F：大球囊扩张后血流通畅；G：5个月后再次入院造影发现下腔静脉几乎闭塞；H：再次以大球囊扩张后血流通畅Figure 2 Data of case 2 A:Canalization and thrombolysis of the short segmental occlusion combined with thrombus of the inferior vena cava by a small balloon（BARD ATLAS balloon,diameter 20 mm and length 40 mm）dilatation; B:Complete disappearance of the thrombus 1 month later; C:Recurrence of the symptoms and angiography showing re-occlusion and complicated by thrombosis of the inferior vena cava after 17 months; D:Recanalization and thrombolysis by a small balloon dilatation; E:Complete disappearance of the thrombus after 1 month; F:Patent blood flow after large balloon dilatation; G:Almost complete occlusion of the inferior vena cava showed by angiography 5 months later; H:Patent blood flow after large balloon dilatation again

表2 BCS患者再手术影响因素的多变量Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the in fluential factors for repeated operation of the BCS patients

3 讨 论

BCS目前大多数病例都可行腔内治疗，只有部分病例介入无法开通行开放根治手术或各种转流手术，但根治手术和转流手术创伤大，而且也有复发和再狭窄的病例发生[4]。因腔内治疗的创伤小及可重复性，BCS的腔内治疗已处于主导地位[5-6]。但腔内治疗后的再狭窄和再闭塞不断导致患者症状的复发，需再入院行再次腔内治疗[7-9]。总结本组影像学特点[10]、病例资料特点，BCS腔内治疗后再狭窄、再闭塞的原因可能如下。

3.1 病变长度

从本组统计资料来看，下腔静脉病变段超过1 cm的腔内治疗后的复发率及2次干预率明显增加，隔膜型的很少发生再狭窄的情况。下腔静脉闭塞长度超过1 cm的为下腔静脉短段闭塞或长段闭塞，下腔静脉再狭窄或再闭塞的病变类型多为此类患者。对于单纯隔膜类型BCS，首次腔内治疗时，均能将下腔静脉病变处扩张到正常血管直径，扩张时，患者一般无剧烈疼痛表现。本组资料中有3例单纯隔膜型（病变长度≤5 mm）BCS再次介入干预，只占总本组病例的3.70%，其余均为病变长段超过1 cm的下腔静脉短段闭塞和长段闭塞型。下腔静脉短段闭塞或长段闭塞首次腔内治疗球囊扩张时，一方面是大球囊通过困难，另一方面较大球囊扩张时患者疼痛剧烈，所以无法采用大球囊一步扩张到位，需遵循由小到大原则，逐步扩张，本组共63例，占总例数的77.78%。另外为了避免一次性大球囊扩张导致闭塞处的血管撕裂发生致命性的心包填塞、胸腔、腹腔大出血[8-9]，也需要球囊口径由小到大分步进行，扩张过程中，如果患者疼痛难忍，需立刻停止充盈球囊，待二期再行腔内治疗。这可能是因为病变段较长的病变段血管周围结缔组织较多，弹性回缩的力量更大，更易发生再次狭窄。球囊扩张的过程中也需要更大的压力，对周围组织的影响也更大，所以患者的疼痛感也越明显。对于并发下腔静脉血栓的患者，因远端下腔静脉存在血栓，如果一次性将下腔静脉扩张到正常直径，正向血流开通后，很大可能会发生血栓脱落，导致致命的肺栓塞。目前，针对并发下腔静脉血栓的患者，采用的是吸、溶栓联合下腔静脉分期球囊扩张的方法治疗[11]，也有在球囊扩张前采用AngioJet抽吸血栓的报道[12]，本组15例，占总例数的8.2%。本组并发下腔静脉血栓的患者腔内治疗过程中未发生致命性的肺栓塞。

3.2 弹性回缩导致再狭窄

完全闭塞的病变被球囊扩张后，都会有不同程度的回缩，这种回缩在球囊扩张后的即刻和后期都会出现[13]，表现为：(1)一定直径的球囊扩张病变处后，即刻造影显示，病变处血流通过的直径往往只有球囊直径的一半甚至更小，这种情况在病变段下腔静脉闭塞的长度＞1 cm的病例更加明显；(2)二次手术时，病变处的直径较上一次手术时明显减小甚至闭塞，部分患者虽然造影显示病变处完全闭塞，但导丝却能轻易通过。研究考虑可能在影像表现上看似闭塞，但血管仍保持通畅状态，是高度狭窄。

3.3 球囊扩张导致局部损伤及血栓形成

球囊扩张时，不同程度导致血管内膜撕裂，血管内皮下胶原暴露，激发内源性凝血途径，在部分发生再闭塞或再狭窄的下腔静脉内发现了不同程度的血栓，主要是因子XII与暴露的胶原纤维接触后，激发内源性凝血途径，导致血栓形成。血栓形成后无法自溶，长时间后会发生机化，机化的血栓导致病变处组织增生增厚，可能造成原狭窄处病变成为闭塞性病变、短段闭塞病变变成长段闭塞病变，这也是BCS病因的一种假说[14]。在治疗过程中发生过第一次手术的时候表现为血管狭窄或者闭塞，在第二次手术的发生下腔静脉血栓形成。另外球囊扩张导致局部损伤激发邻近成熟内皮细胞的增殖和迁移、平滑肌细胞过度增殖、细胞外基质合成，最终导致血管管腔的狭窄或闭塞。这种平滑肌细胞的增值是很多动静脉腔内治疗后再狭窄发生的基础[15-16]。目前能够采用的预防血栓形成和再狭窄的治疗措施就是抗凝治疗，研究采用的方法是对腔内治疗过程中及术后3个月内行抗凝治疗，长时间的抗凝治疗可能对预防血栓形成具有积极作用，但持续的长时间的抗凝治疗并未能有效预防再狭窄的发生，而且持续的长时间的抗凝治疗可能带来出血等严重的并发症。目前，常规采用的抗凝药为华法林，初始剂量为每日1片（2.5 mg）口服，查凝血功能，根据检查结果调整华法林的剂量（控制凝血酶原时间在 20～30 s，INR 在 1.8～2.5），维持抗凝治疗3个月。

3.4 使用支架的与否

本组患者均未放置支架，主要因为没有合适的支架，这也可能是导致再狭窄高发的原因。国产的支架存在释放时定位不准、前跳严重、容易断裂等缺点。这些缺点使得支架释放后可能会导致支架下移、无效释放；前跳入心脏可能会发生支架断裂、心包填塞严重的并发症（图3A-B）；支架在局部断裂可能会刺破血管导致血胸、腹腔出血[17]。这些严重的并发症使作者所在的治疗团队在2010年之后就没有再使用过支架。但回顾使用支架治疗的BCS患者很少发生再闭塞的病例[18]，随访患者中有20年前行腔内治疗、支架置入的BCS患者，经下腔静脉造影发现支架处的下腔静脉通畅良好（图3C-D）。这是因为“Z”字型支架的置入解决了单纯球囊扩张后病变段下腔静脉的弹性回缩和再狭窄的问题。期待有更好的支架供临床使用。

图3 支架置入的BCS患者 A：支架移位，两节已进入心脏；B：支架断裂；C：下腔静脉支架血流通畅；D：肝静脉血流通畅Figure 3 BCS patients with stent placement A:Stent displacement with two sections entering into the heart; B:Stent fracture; C:Patency of the inferior vena cava; D:Patency of the hepatic vein

此外笔者研究中心也对左髂静脉狭窄关于支架植入方面的研究，有超过20年的长期随访病例，随访发现：左髂静脉支架置入后也很少发生血管再狭窄的状况。考虑可能是静脉狭窄（包括下腔静脉、髂静脉狭窄）再复发、二期干预一个主要原因就是弹性回缩，置入血管支架后，支架的支撑力量可以对抗了弹性回缩力量，这样就保证了血管的长期通畅[19]。这也佐证了弹性回缩是BCS腔内治疗后再狭窄的重要原因。

3.5 病因持续存在

虽然腔内治疗当时解除了血管的闭塞，但BCS的病因尚不清楚，无法针对病因进行治疗，所以不明原因的致病因素持续存在也是导致再狭窄发生的重要原因[20-21]。下腔静脉阻塞型BCS的病因假说较多，至今没有一个确切的报道，国内很多学者对下腔静脉阻塞型BCS的病因开展过相关的研究，但都没有找到BCS的确切发病原因。作者所在的研究团队一直致力于BCS的临床与基础研究，特别是病因学研究。开展了“布加综合征病变组织因子V突变的研究[22]”，未发现BCS的下腔静脉隔膜组织存在因子V突变的情况。开展了“人Factor V、Jak2基因单核苷酸多态性与皖北地区人群Budd-Chiari综合征易感性研究”，对BCS患者 的 JAK2V617F、JAK2 exon12（K539L、N542-E543del、H538QK539L 及 F537-K539delinsL）5个位点的单核苷酸多态性进行检测，结果未发现BCS患者相对于正常对照在这五个位点存在显著性差异[23]。因此需要继续开展BCS的病因学研究，只有找明病因，才能对因治疗，减少和避免患者进行反复腔内治疗带来的痛苦和花费。

针对上述原因，目前能够采取的预防再狭窄的措施：(1)部分下腔静脉病变无法一期扩张到位，这是由于客观原因导致（短段闭塞、长段闭塞或并发远端下腔静脉血栓形成），治疗的过程必须保证患者的安全，不能为了追求影像学的完美而选择过大球囊扩张，而是选择球囊直径由小到大分步扩张，一期无法完成扩张到位，选择二期或三期再行扩张，保证在安全的前提下实施腔内治疗。(2)针对严重的弹性回缩，在充分扩张的基础上，选择合适的支架置入，但目前无合适的支架置入。期待在不久的将来，能够有合适BCS下腔静脉的支架可用，避免患者反复来院扩张血管。(3)腔内治疗后，维持抗凝治疗是预防血栓形成和预防再狭窄的有效措施。条件允许，建议持续抗凝治疗。虽然抗凝治疗不能完全预防再狭窄的发生，至少目前来看，抗凝治疗从预防了血栓的形成这一方面来说是有效的预防再狭窄的措施。(4)预防再狭窄器械的使用或能够降低再狭窄率。目前已有预防PTA后再狭窄的药物涂层球囊（drug coated balloon，DCB）及药物涂层支架（drug coated stent，DCS）在临床应用，但都是针对直径较小的周围动脉和冠状动脉，尚无针对下腔静脉可适用的药物涂层球囊药涂支架。针对再狭窄的各种基础研究正在广泛开展，理论上有所突破并及早应用于临床，必将对临床治疗带来福音。(5)加强随诊，BCS腔内治疗术后一定要定期随诊，反复嘱患者定期复诊和自我观察，如果发现腔内治疗后缓解的症状又出现，包括腹胀、纳差、腹壁静脉曲张严重、下肢水肿加重等情况出现需立即复诊。目前笔者团队采用的随诊手段是彩超（腔内治疗术后3个月进行1次），其优点为：门诊进行、无创、经济、阳性率高。彩超如发现下腔静脉或肝静脉明显狭窄、腹水、肝硬化程度加重，即入院再评估、再治疗。(6)继续开展病因学研究，期待及早探明BCS的致病原因，在腔内治疗成功后，针对BCS的病因采取一系列的预防措施，防止血管的再狭窄、再闭塞，使患者无需接受反复腔内治疗的痛苦。

对BCS这个疾病的认识经历了漫长的过程，治疗方法也经历了从巨创到微创的转变，微创腔内治疗使大多数患者得到了有效的治疗，获得了良好的疗效。腔内治疗之后的再狭窄、再闭塞是BCS腔内治疗的一个瓶颈。随着对BCS病因认识的不断深入和介入器具、材料的不断改进，介入技术和理念的不断突破，BCS的腔内治疗必将获得更加满意的效果。